Английская версия

О Центре

НМИЦ здоровья детей в соц. сетях

    

Нутритивная профилактика адаптивной иммунной амнезии в раннем детском возрасте

 

При первоначальном программировании адаптивной области иммунной памяти на ранних стадиях онтогенетического развития для организма плода и младенца информация, впервые поступающиая в адаптивную область,в первые месяцы после рождения, когда индукция оральной толерантности, обеспечивающей поддержание системной гипореактивности к иммуногенам, впервые идентифицированным в лимфоидной ткани, ассоцииррованной со слизистой кишечника, имеет особое значение для поддержания иммунного гомеостаза и оптимизации вторичного иммунного ответа в процессе дальнешего онтогенетического развития ребенка. Включение механизмов индукции и поддержания оральной толерантности к иммуногенам появлением в ассоциированной со слизистой кишечника лимфоидной ткани ребенка иммуномемориальных В1-клеток, синтезирующих IgA к резидентной кишечной микрофлоре, сходной по индуктивной иммуногенности с кишечной микрофлорой матери. Такие В1-клетки становятся носителями информации, впервые поступающей в адаптивную область иммунной памяти ребенка на ранних стадиях постнатального становления иммунного гомеостаза в процессе получения . В первые месяцы после рождения подавляющее большинство новых для его организма иммуногенов образуется в кишечнике при переваривании пищевых продуктов или презентируется кишечной микрофлорой, и поэтому нутрогенное программирование приобретает решающее значение для своевременной индукции и поддержании механизмов оральной толерантности. Наличие наивных В1-клеток у плода и новорожденного только на этой стадии становления иммунного гомеостаха открывает «окно благоприятных иммунокогнитивных возможностей», когда в процессе программирования адаптивной области иммунной памяти накапливается информация, необходимая для диверсификации процессов дифференцировки наивных клеток в иммунорегуляторные Th3 или Tr1 клетки, обеспечивающие эффективное функционирование механизмов системной и периферической толерантности к безопасным для организма иммуногенам. На фоне естественного вскармливания нутрогенное программирование адаптивной области иммунной памяти младеца происходит в условиях молекулярного патронирования В1-клеток младенца лактогенными иммуноглобулинами к иммуногенам, образующимся в её кишечнике при переваривании пищевых продуктов или презентируемым аутохтонной кишечной микрофлорой матери, что способствует созреванию в организме младенца В1-клеток. обеспечивает дсозревание В1в организме ориентирует дифференцировку обеспечивает накопление иммунную селекцию благоприятной для ребенка кишечной микрофлоры.

Замедление процессов нутрогенного программирования адаптивной области иммунной памяти повышает риск возникновения адаптивной иммунной амнезии, на фоне которой возрастает риск развития гиперчувствительности I и II типа. запускающая выработку ии оральной толерантности

Становление и поддержание иммунного гомеостаза в процессе онтогенетического развития обеспечивается созреванием клеток иммунной памяти (иммуномемориальных клеток), функционирование которых обеспечивает оптимальный для своего организма вторичный иммунный ответ при повторном контакте с иммуногеном, который стал триггером дифференцировки примированной им наивной клетки[1-2]. Становление иммунного гомеостаза начинается в антенатальном периоде с появления у плода эффекторных иммуномемориальных В1-клеток, примированных синтезированными клетками плода сингенными иммуногенами (сингенами)[3 ]. С 19-ой недели антенатального развития в организм плода через сосуды плаценты начинают проникать синтезированные клетками матери аллогенные иммуногены (аллогены), поступившие в организм матери извне а также ксеногенные иммуногены (ксеногены). Примирование аллогенами и ксеногенами наивных клеток плода запускает процесс их дальнейшей дифференцировки, которая завершается появлением зрелых иммуномемориальных клеток [4, (5-6) ].

В первые месяцы после рождения становление иммунного гомеостаза ребенка опосредуется через накопление в иммунной памяти его организма информации об иммуногенности лактогенных аллогенов (лактогенов), синтезированных эпителиальными клетками грудной железы матери, и нутроиммуногенов, образующихся при переваривании нутриентов грудного молока, а также биоиммуногенов, презентируемых микрофлорой, проникающей с грудным молоком[2, (7-9) , (10-11) ].

Накопление информации об имуногенности аллогенных лактоиммуногенов становится возможным после их лигирования и/или эндопиноцитоза профессиональными антигенпрезентируюшими клетками, функцию которых в индуктивной зоне лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой кишечника (ЛТАСК) выполняют дендритные клетки (ДК). Лигирование иммуногена осуществляется эктодоменами экспрессируемых ДК поверхностных рецепторов распознавания паттерна[1, 2, 11]. Поскольку число таких рецепторов наиболее велико на ранних стадиях дифференцировки ДК, а продолжительность ее жизни не превышает нескольких дней, лигирование иммуногена, как правило, осуществляется незрелыми ДК [12]. Лигирование иммуногена запускает процесс созревания ДК, во время которого на ее эндосомах или протесомах начинается процедура «считывания» информации об иммуногенных особенностях структуры лигированного иммуногена с последующим распознаванием и конвертированием полученной информации в формат, аутентичный для иммунной системы организма. Полученная и конвертированная ДК информация об иммуногенности лингированного иммуногена транслируется на структуры поверхностного рецептора, экспрессируемого наивной В- или Т-клеткой. Получение этой информации наивной клеткой запускает ее дальнейшее созревания и дифферецировку вплоть до достижения полной зрелости, когда клетка приобретает фернотип клетки иммунной памяти или иммуномемориальной клетки. При вторичном контакте с иммуногеном иммуномемориальная В- клетка вырабатывает детерминируемые его индуктивной иммуногенностью иммуноглобулины, иммуномемориальная Т-клетка – иммунорегуляторные, про- или противовоспалительные интерлейкины спектр которых регламентирован установленной ДК эффекторной иммуногенностью данного иммуногена. Созревание иммуномемориальных В1-клеток инициируется в антенатальном периоде транслированием информации о сингенах, непредставляющих опасности для своего организма. По этой причине зрелые иммуномемориальные В1-клетки продуцируют полиреактивные низкоаффинные аутоантитела (IgA и IgM), необходимые для своевременного включения механизмов системной гипореактивности к сингенам и похожим на них по структуре аллогенам (гомоаллогенам). Возможно, что, в определенной степени, секретируемые В1-клетками иммуноглоублины, могут индуцировать состояние оральной толерантности и к некоторым иммуногенам, образующимся при переваривании иммуногенных гомсоаллогенных компонентов грудного молока [3, 12-21].

Превалирование у плода и ребенка первых месяцев жизни В1-клеток, продуцирующих IgA к лактогенным нутроиммуногенам и биоиммуногенам, презентируемым кишечной микрофлорой, близкой по структуре с аутохтонной микрофлорой матери, а также Th2-клеток, вырабатывающих противовоспалительные цитокины при контакте с лактоиммуногенами, только для младенца открывает «окно благоприятных иммунокогнитивных возможностей (window of fortune)», поскольку выбор информации об эффекторной иммуногенности безопасных для младенца лактогенных нутроиммуногенов и биоксеногенов обеспечивает появление иммунорегуляторных Th3 и Tr1 иммуномемориальных клеток, вырабатывающих цитокины, запускающие и поддерживающие активность механизмов оральной толерантности или системной гипореактивности к иммуногенам, впервые поступившим в организм пероральным путём [22-27]. Включение механизмов оральной толерантности у младенца приобретает особое значение, когда в желудочно-кишечном тракте появляются нутроиммуногены, образующиеся при переваривании нутриентов, поступающих в составе заменителей грудного молока или прикорма, а также биоиммуногенов, презентируемых микрофлорой, колонизирующей кишечник младенца. [16, 28, 29]. Примированные ксеногенами наивные Т-клетки приобретают фенотип эффекторных иммуномемориальных Th1-клеток, вырабатывающих при вторичном иммунном ответе провоспалительные цитокины [28]. Повышение активности Th1-клеток уравновешивает активность Th2 –клеток, обеспечивая свойственный зрелому организму баланса между ними[(24,27) ]. После уравнивания активности Th1- и Th2-клеток «окно благоприятных иммунокогнитивных возможностей» «захлопывается», повышается активность Th1 -клеточных механизмов элиминации опасных для организма ребенка иммуногенов, подавляющих гиперактивность Th2-клеток и. следовательно, развитие гиперсенсибилизации I и II типа [28]. Поскольку на протяжении первого года жизни желудочно-кишечный тракт ребенка остается основным порталом для поступающих в его организм новых иммуногенов, оптимизация иммуномодулирующего потенциала нутриентов, используемых для вскармливания младенцев при открытом «окне благоприятных иммунокогнитивных возможностей» приобретает особое значение для своевременного включения механизмов оральной толерантности и предотвращения деструктивных и аутодеструктивных иммунных реакций в более старшем возрасте[(29-30) ]. В связи с этим выбор критериев оптимизации иммуномодулирующего потенциала нутриентов, применяемых для питания детей первого года жизни, регламентирован необходимостью своевременного достижения баланса между активностью Th2- и Th1-клеток при отсутствии побочных реакций на нутроиммуногены, функционируюшие в качестве промоутеров созревания и дифференцировки наивных Т- и В1-клеток в ЛТАСК [24, 31].

Достижение баланса между активностью Th2- и Th1-клеток в первые месяцы после рождения достигается благодаря примированию и последующему созреванию в ЛТАСК иммуномемориальных Т-клеток как эффекторных Th1-клеток, которые становятся носителями информации об индуктивной и эффекторной иммуногенности нутроиммуногенов в адаптивной области иммунной памяти организма, а также регуляторных Tr1- или Th3-клеток, оптимизирующих процесс достижения иммунного баланса на ранних стадиях постнатального становления иммунного гомеостаза. [32-35].

Информация об иммуногенности идентифицируемых в процессе онтогенетического развития ребенка иммуногенов сохраняется в адаптивной (то есть, программируемой в процессе самообучения) области иммунной памяти в виде своеобразного тезауруса как программный модуль. Адресом (кодом доступа) которого является характеристика иммуногенных особенностей структуры (индуктивной иммуногенности), а описанием программного модуля – программа выработки цитокинов и хемокинов эффекторной клеткой, активируемой при вторичном иммунном ответе на данный иммуноген, характеризующая эффекторную иммуногенность впервые идентифицированного иммуногена [36].

Поскольку в первые месяцы после рождения ребенка основным порталом для поступающих в его организм новых иммуногенов является желудочно-кишечный тракт, накопление информации в адаптивной области иммунной памяти (АОИП) осуществляется, преимущественно, ДК ЛТАСК при выполнении процедуры считывания информации об индуктивной иммуногенности лактогеных иммуногенов (лактогенов) и нутроиммуногенов, как с внешних носителей информации [12]. Полученная ДК информация об индуктивной иммуногенности нового иммуногена запускает в этой же клетке процедуру выбора и транслирования информации об индивидуальной эффекторной иммуногенности данного иммуногена наивной Т- или В-клетке [ (37-38) , 39] Получение наивной клеткой информации о е` индуктивной и эффекторной иммуногенности нового иммуногена, [эта процедура получила название прайминга (от англ. priming) или примирования иммуногеном наивной клетки], запускает процессы селекции, дифференцировки и созревания примированной клетки, в результате которых эта клетка приобретает фенотип зрелой иммуномемориальной клетки и становится носителем соответствующей информации в АОИП [(37-38) , 40 , 41].

Информация об индуктивной иммуногенности нового иммуногена считывается как интегральная характеристика иммуногенного паттерна его эпитопов - фрагментов молекулы, способных образовывать прочные связи с паратопами молекулы иммуноглобулинов или иммуноглобулиновых рецепторов, экспрессируемых иммунокомпетентными клетками [42] .

Процедура считывания информации об индуктивной иммуногенности молекулы иммуногена инициируется образованием прочных связей между её эпитопами и комплементарными им паратопами поверхностного рецептора распознавания паттерна, экспрессируемого антигенпрезентирующей клеткой [(43-44) ]. Используя предложенную M. Hallman et al. [43 ] аналогию между паратопом рецепторов распознавания паттерна и сенсорным устройством, ориентированным на выявление эпитопов с регламентируемой особенностями их структуры индуктивной иммуногенностью, поверхность клетки, экспрессирующей определенные рецепторы распознавания паттерна, можно представить как панель сканирующего устройства с сенсорными портами в виде зондов (паратопов), которые могут лигировать (удерживать) комплементарные им эпитопы молекулы иммуногена[43 ]. Функцию сенсорных портов на поверхности ДК выполняют определенные участки цепей эктодоменов иммуноглобулиноподобных рецепторов распознавания паттерна, где имеются сегменты (стыковочные узлы), способные образовывать прочные связи с фрагментами сканируемых иммуногенных молекул [44 ].

Лигирование сингенов (в том числе, молекул I класса ГКГ) и, по-видимому, сходных с ними по структуре аллогенов (гомоаллогенов) может быть осуществлено эктодоменами иммуноглобулиноподобных киллерных ингибиторных рецепторов (KIR и ILT) и корецепторов CD8 ((CD8-бета, Leu2, Lyt3), экспрессируемых незрелыми дендритными, а также наивными и зрелыми T-клетками [45-51]. По количеству иммуноглобулиновых доменов в молекуле KIR- рецепторов выделяют 2 подсемейства. KIR рецепторы, молекулы которых содержат 2 иммуноглобулиновых домена, образуют подсемейство KIR2D. Ко второму подсемейству KIR рецепторов (KIR3D) относятся рецепторы, молекулы которых содержат 3 иммуноглобулиновых домена. Поскольку последовательность аминокислот первого и второго иммуноглобулиновых доменов рецепторов из семейства KIR2D обладают выраженным сходством с последовательностью аминокислот второго и третьего доменов рецепторов из семейства KIR3D, сходные иммуноглобулиновые домены обозначаются, соответственно как D1 и D2, а первый домен рецепторов из семейства KIR3D обозначается как D0. Молекула рецепторов KIR из семейства 2D с длинными цитоплазматическими компонентами KIR2DL (L- от английского слова Long – длинный), обозначаемых, также как p58 , содержит 2 иммуноглобулиновых домена (D1 и D2) и цитоплазматические компоненты из 76-84 аминокислот ([52-54]. Молекула рецептора KIR2DL4 состоит из доменов D0-D2, а ее длинный цитоплазматический хвост содержит 114 аминокислот [56-58]. Молекула KIR рецепторов из семейства KIR3DL, обозначаемых как p70 и p140, содержит 3 иммуноглобулиновых домена (D0, D1 и D2) и цитоплазматический компонент, состоящий из 84-95 аминокислот [59-60]. Рецептор KIR2DL4 экспрессируется естественными киллерными клетками плаценты в конце беременности[61]. В составе большинства длинных цитоплазматических компонентов KIR-рецепторов имеется два иммунорецепторных тирозиновых ингибиторных фрагмента (ITIM - tyrosine-based inhibition motifs), в структуре которых заложена информация с описанием программы выработки сигнальных молекул, подавляющих активацию NK-клеток и цитотоксических Т-клеток [62]. К подсемейству рецепторов с короткими цитоплазматическими компонентами (без тирозиновых ингибиторных фрагментов) KIR2DS (S- от англ. short - короткий), относятся KIR-рецепторы, обозначаемые также как p50. Молекула этих рецепторов содержит 2 иммуноглобулиновых домена и цитоплазматический компонент из 39 аминокислот. Молекула рецепторов из подсемейства KIR3DS помимо трех иммуноглобулиновых доменов содержит цитоплазматический компонент из 27 аминокислот. В структуре KIR-рецепторов этого подсемейства сохраняется информация с описанием программы генерирования сигналов, вызывающих активацию естественных киллерных и цитотоксических Т-клеток, обладающих цитолитическим действием по отношению к клеткам-мишеням, экспрессирующим определенные лиганды молекул I класса ГКГ. ILT рецепторы экспрессируются, преимущественно, миелоидными, дендритными и В-клетками. Рецептор ILT2 экспрессируется естественными киллерными клетками, Т-клетками, В-клетками и моноцитами/макрофагами, ILT4 – некоторыми моноцитами/макрофагами. ILT (LIR) рецепторы, в частности, гетеродимер лектиноподобных молекул (CD94/NKG2A) - относятся к семейству гликопротеинов с лектиновыми доменами, экспрессируемыми как трансмембранные белки II типа, гены которых локализованы на хромосоме 19pl3.4. В число ILT рецепторов входят CD25 (альфа-цепи ИЛ-2), CD123 (альфа-субъединицы ИЛ-3), CD127 (рецептор ИЛ-7), CD89 (рецептор IgА). Ig-подобные рецепторы семейства ILT2 (LIR-1) и ILT4 (LIR-2) взаимодействуют с большим количеством молекул Iа класса HLA, гетеродимер CD94/NKG2A - с неклассическими молекулами Ib класса HLA-E [64-67].

Лигирование аллогенов, существенно отличающихся по структуре от сингенов (гетероаллогенов), и ксеногенов осуществляется эктодоменами рецепторов, в число которых входят трансмембранные (экстраплазматические) толлоподобные рецепторы и цитоплазматическе (свободные) - NOD-рецепторы и растворимые рецепторы – пентраксины[69 , 70 , (71-72) ] Толлоподобные рецепторы получили название от немецкого слова Toll (что в переводе означает «замерший, застывший» ). Это название было предложено для обозначения гена рецептора, мутация которого приводила к остановке развития эмбриона мушки Drosophila до стадии образования клеток вентральных и латеральных участков тела [73]. Подобный по структуре рецептор, представляющий собой мембранный белок 1 типа, обнаружен у многих животных, насекомых и растений, что говорит о существовании подобных молекул в природе на протяжении более 350 миллионов лет [74 -76].

К настоящему времени уже установлена структура 10 толлоподобных рецепторов TLR, экспрессируемых различными клетками организма человека [44 ]. По типу экспрессии среди толлоподобных выделяют рецепторы:

Лигирование иммуногена запускает процесс считывания заложенной в структуре эктодоменов толлоподобных рецепторов иммунокогнитивной информации, которая может быть представлена как программный модуль с описанием (прикладной) программы синтеза ферментов, осуществляющих сканирование структуры иммуногена, и выработки сигнальных молекул, обеспечивающих конвертирование полученной информации об индуктивной иммуногенности и выбор информации об эффекторной иммуногенности лигированного иммуногена (таблица 1).

Таблица 1. Иммунокогнитивные характеристики толлоподобных рецепторов

 

Иммуноген Иммуногенные структуры Рецептор Экспрессирующие клетки Иммунокогнитивный эффект Ссылки
микобактерии Липогликаны TLR1 Мононуклеары периферической крови (МПК) клетки лимфоидной ткани   44**
Грампозитивные бактерии Липополисахариды (ЛПС) TLR2 МПК, ДК Выработка Th1 –поляризующих цитокинов (78-80)*
Вирусы РНК TLR3 пневмоциты миоциты кардиомиоциты клетки головного мозга, кишечника, поджелудочной железы, ДК, клетки плаценты   [44**]
Грамнегативные бактерии Липополисахариды TLR4 Лимфоциты
Спленоциты
Кардиомиоциты
ДК
Выработка Th1 –поляризующих цитокинов 44**
Бактерии Флагеллин TLR5 МПК, лейкоцитыооциты, клетки простаты Продукция CD83, CD80, CD86, ГКГ II класса хемокиновый рецептор лимфатических узлов CCR7 81*
Дрожжи, грибы, микобатерии   TLR6 Спленоциты
Тимоциты
Ооциты
Пневмоциты
  82*
Синтетические иммуномодификаторы ( имиквимод (imiquimod), R-848, локсорибин (loxoribine) и бропиримин (bropirimine)   TLR7 Плазмацитоидные ДК Интерферон-? 80
Бактерии и вирусы Неметилированные фрагменты CpG ДНК TLR9 Плазмацитоидные ДК интерферон-? 83*

 

NOD (nucleotide-binding oligomerization domain) рецепторы представляют собой домены олигомеризации с повторяющимися обогащенными лейцином участками связывания с нуклеотидами (nucleotide-binding site leucine-rich repeat (NBS-LRR) [84 ]. Информация, заложенная в структуре интраплазматических рецепторов NOD1 – позволяет запускать программу иммуногенного сканирования структуры липополисахаридов (LPS), а в структуре рецепторе NOD2 заложена информация, позволяющая анализировать иммуногенные особенности структуры дипептид мурамила - производного пептидогликанов, входящих в состав стенки бактериальных клеток [85 ].

Пентраксиновый растворимый рецептор распознавания паттерна PTX3 является прототипом пентраксина с длинной цепью, содержащий N–терминальный фрагмент, связанный с C-терминальным доменом пентраксина с короткой цепью (компонент C-реактивного белка и амилоида P сыворотки). Растворимый рецептор распознавания паттерна PTX3 вырабатывается миелоидными дендритными клетками при стимуляции иммуногенами, презентируемыми микробными агентами. Экспрессирующие PTX3 дендритные клетки выделены из ткани воспаленных лимфатических узлов у ВИЧ-инфицированных больных [72 ].

Поскольку рецепторы распознавания паттерна являются носителями информации об иммуногенах, появляющихся в природе, область иммунной памяти организма человека, в которой сохраняется подобная информация, должна быть обозначена как иннативная (от англ. innate – природный), так как термин «врожденный» в отечественный медицине используется для описания заболеваний, возникших при патологическом течении антенатального периода развития (например, врожденный порок развития легких, врожденный порок сердца, врожденный вывих бедра и т.д. )[1, (86-87) , 88 ]. Структура иннативной области иммунной памяти (ИОИП) может быть представлена в виде каталога, включающего 3 раздела, в первом из которых – биоиммуногенном - представлена информация, необходимая для ввода информации об индуктивной и выбора информации об эффекторной иммуногенности иммуногенов, презентируемых структурами живых клеток, во втором – биоорганическом – ксеноногенов, презентируемых отдельными биоорганическими молекулами, и в третьем разделе – неорганическом – ксеногенах, презентируемых неорганическими веществами [87 ]. Структура каждого раздела ИОИП может быть охарактеризована как совокупность программных модулей, адресом для которых служит информация, определяющая структурные особенности иммуногена, идентификация которого может быть осуществлена с помощью запуска данного программного модуля, содержащего описание процедуры инсталляции программы управления устройством, осуществляющим сканирование структуры идентифицируемого иммуногена, распознавание и конвертирование полученной информации и её транслирование наивным клеткам, как носителям информации АОИП.

Считывание информации об индуктивной иммуногенности новых иммуногенов инициируется лигированием эпитопов иммуногена паратопами рецептора распознавания паттерна с последующей активацией цитоплазматического домена этого рецептора и ядерных факторов транскрипции NF-?B. Это приводит к запуску синтеза протеаз, осуществляющих процессирование молекулы иммуногена, а также молекул ГКГ, обеспечивающих распознавание представленного в структуре фрагмента процессированного иммуногена «текста» и «интерпретацию заложенного в этом тексте смысла» как оценку степени иммуногенного риска фрагментов процессированного иммуногена [37 , 90,91]. Результаты оценки иммуногенного риска идентифицируемого иммуногена определяют индивидуальный выбор информации об эффекторной иммуногенности его молекулы путем включения в супрамолекулярный комплекс вместе с молекулами иммуногена КСМ и цитокинов, функционирующих в качестве сигнальных молекул при транслировании информации об эффекторной иммуногенности идентифицированного иммуногена в адаптивную область иммунной памяти организма[37 , 92-95].

Таким образом, активация цитоплазматического домена рецептора распознавания паттерна соответствует инсталляции программного обеспечения («драйвера») сканируюшего устройства, функцию которого выполняют внутриклеточные структуры (эндосомы или протеосомы) ДК, активируемой при лигировании иммуногена эктодоменом экспрессируемого ею рецептора распознавания паттерна [96].

Сканирование структуры молекулы иммуногена осуществляется путем его процессирования, при котором под действием синтезированных в ДК протеаз молекула иммуногена расщепляется на отдельные элементарные фрагменты, подобно тому, как при сканировании графического изображения текста из сплошного множества (непрерывной последовательности) различных символов (картинки) выделяются отдельные текстовые блоки, что позволяет выполнить процедуру распознавания представленного в них текста[37 ].

Процедура распознавания выполняется с помощью «орфографического словаря» того языка, на котором написан сканируемый текст. Выбор «языка распознавания» определяется способом процессирования, который в свою очередь, детерминируется спектром протеаз, а значит - типом рецептора, активация которого инициировала синтез протеаз для процессирования распознаваемого иммуногена[(37, 44) , 97-98]. Процессирование сингенов или гомоаллогенов происходит на протеосомах (эндогенным путем), а ксеногенов или гетероаллогенов - на кислых эндосомах (экзогенным путём)[(37, 44) ]. Выделение элементарных иммуногенных фрагментов в результате процессирования иммуногена синтезированными ДК протеазами заложенная в структуре молекулы иммуногена аналоговая информация преобразуется в дискретную и конвертируется в формат, аутентичный для иммунной системы организма. Образовавшиеся в результате процессирования на протеосомах фрагменты сингенов и гомоаллогенов включаются в супрамолекулярные комплексы вместе с молекулами I класса ГКГ, а полученные при воздействии эндосомальных протеаз фрагменты гетероаллогенов и ксеногенов, инкорпорируются в супрамолекулярные комплексы вместе с молекулами II класса ГКГ [1, 44 , 45]. Информация, заложенная в структуре отдельной молекулы ГКГ, соответствует описанию лексической единицы «орфографического словаря» языка, на котором был написан «текст», заложенный в структуре молекулы иммуногена [46, 90]. При распознавании некоторых иммуногенов, в частности, презентируемых клетками трофобласта, в качестве добавочных (неофициальных) «лексических еднниц» (как при «устной речи») могут быть использованы и неклассические молекулы ГКГ (в частности, молекулы HLA-E и HLA-G), подобно тому, как происходит распознавание информации, передаваемой с помощью устной речи, например, когда родители «распознают» информацию, заключенную в лепете их ребенка еще до того, как он начинает говорить «правильно» или как происходит распознавание информации, передаваемой с помощью «слэнга»[99 , 100].

Интерпретация смысла, заложенного в структуре иммуногенных фрагментов «текста», в котором содержится описание индуктивной иммуногенности молекулы процессированного иммуногена, проявляется своеобразием паттерна КСМ, инкорпорированных в супрамолекулярный комплекс вместе с фрагментами процессированного иммуногена и молекулами ГКГ[92]. Таким образом, КСМ, управляющие синтезом цитокинов, поляризующих дифференцировку наивных клеток после транслированим им информации об иммуногенности фрагментов процессированного иммуногена, конвертируют эту информацию в аутентичный, то есть соответствующий степени иммуногенного риска формат, детерминирующий фенотип эффекторной иммуномемориальной клетки как Th1 , Th2, Th3 или регуляторной клетки Tr1[37 , 101,102].

К настоящему времени среди КСМ выделяют несколько семейств, основными из которых являются семейство КСМ В7 и КСМ ФНО[94-96, 103, 104]. Семейство КСМ В7, включает молекулы CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2), которые ориентируют дифференцировку наивных клеток как Th- эффекторных иммуномемориальных клеток [37 ]. В семейство B7 входит также экспрессируемая В-клетками, макрофагами и дендритными клетками молекула RP-1, которая является лигандом индуцибельного иммунного костимуляторного белка (ICOS), напоминающего по структуре CD28, молекула PD-L1 (B7-HI), экспрессируемая дендритными клетками[95]. Обладая способностью связываться с экспрессируемым Т-клеткой рецептором апоптоза 1 (PD-1), молекула PD-L1 участвует в передаче сигнала, направляющего дифференцировку наивной клетки, приобретающей фенотип Th1, тогда как молекула из того же семейства PD-L2 способствует появлению Th2-клеток [94]. Семейство КСМ ФНО (фактора некроза опухолей) содержит более 50 видов молекул. Принадлежащая этому семейству молекула CD40, экспрессируемая зрелой дендритной клеткой, взаимодействуя с комплементарным лигандом CD40L, экспрессируемым T- клеткой, может участвовать в передаче сигнала переключения изотипов иммуноглобулинов, синтезируемых B-клеткой, а также в передаче сигналов, направляющих дифференцировку наивных клеток как Th1-клеток [106]. Дифференцировке наивных клеток как Th1-клеток способствует также принадлежащая семейству ФНО, молекула OX40, экспрессируемая дендритными клетками[]105]. Взаимодействие молекулы OX40 с её лигандом OX40L, экспрессируемым T-клетками, является необходимым условием для пролиферации CD4+Т-клеток и продукции ими Th1-цитокина ИФН-гамма [106, 107]. Презентация иммуногенных фрагментов вместе с входящими в семейство ФНО КСМ 4-1BBL способствует пролиферации CD8+T клеток и выработке ими ИФН-гамма [39].

Информация с описанием программного модуля, управляющего выработкой КСМ и цитокинов в ДК, заложена в структуре экспрессируемых ею интраплазматических компонентов рецепторов распознавания паттерна (таблица1) [97,110 ].

Конвертированная ДК информация об индуктивной и эффекторной иммуногенности процессированных ими иммуногенов транслируется нанвным Т- и В-клеткам в процесе клеточного взаимодействия в области иммунных синапсов, где происходит образование прочных связей между молекулами ГКГ, входящими в состав перемещенных на поверхность ДК супрамолекулярных комплексов вместе с фрагментами процессированного иммуногена и КСМ, и комплементарными им корецепторами CD8 или CD4, экспрессируемыми наивными клетками[38 ]. Наличие таких связей обеспечивает транслирование информации об индуктивной иммуногенности сканированного иммуногена на структуру вариабельных цепей поверхностного рецептора, экспрессируемого клеткой, и информации об эффекторной иммуногенности, сохраняемой в структуре ядерных факторов транскрипции (например. STAT и GATA)[111 ]. Активация GATA-3, в частности, подавляет продукцию ИФН-гамма, повышает трансактивацию промоутера ИЛ-4 и экспрессию ИЛ-5 и ИЛ-13, тогда как активация такого фактора как T-bet способствует появлению эффекторных клеток с фенотипом Th1[111 ]. . Образование связей между присутствующими в составе супрамолекулярных комплексов молекулами ГКГ и комплементарными этим молекулам корецепторами, экспрессируемыми наивными клетками, соответствует считыванию заложенной в структуре этих молекул информации о формате, в который конвертирована выбранная ДК информация об эффекторной иммуногенности идентифицированного ею иммуногена. Заложенная в структуре молекул ГКГ и комплементарных им рецепторов определяется индивидуальным своеобразием генов, набор которых детерминируется в процессе оплодотворения. Это дает основание обозначить область иммунной памяти, где сохраняется эта информация как герминативную (от англ. germ – зародыш) область иммунной памяти (ГОИП). Конфигурация ГОИП может быть представлена помощью каталог, включающего разделы, в каждом из которых представлена информация, заложенная в структуре молекул одного из классов ГКГ, тогда как структура каждого раздела может быть представлена как совокупность программных модулей. В качестве адреса программного модуля используется информация, заложенная в структуре одной молекулы ГКГ, тогда как сам модуль содержит описание программы активации или подавления активности корецептора,, комплементарного этой молекуле [46, 112-117].

Поскольку распознавание структуры различных типов иммуногенов осоредуется через участие молекул разных классов ГКГ, представляется целесообразным выделить в качестве подкаталогов (сингенный) и (ксеногенный) подкаталоги. В (сингенном) разделе ГОИП содержится описание программных модулей управления активностью комплементарных молекулам I класса киллерных ингибиторных рецепторов и корецепторов CD8 (CD8-бета, Leu2, Lyt3), экспрессируемых незрелыми дендритными, наивными и зрелыми T-клетками, а также некоторыми естественными киллерными клетками[49, 50, 118 . В ксеногенном разделе ГОИП содержится описание программы управления активностью корецепторов CD4, комплементарных молекулам II класса ГКГ [112-117]. Корецепторы CD4 (L3T4, W3/25) экспрессируются тимоцитами, T-лимфоцитами, моноцитами периферической крови, тканевыми макрофагами и гранулоцитами, а также естественными киллерными клетками NK1.1+T с фенотипом V-альфа 24J-альфа-Q/Vбета-11. CD4 (молекулярный вес - 55 КДа) относится к семейству иммуноглобулиновых супергенов, содержит 4 экстраплазматических иммуноглобулиновых домена, и обладает внеклеточными лигандами для гликопротеина gp17, gp 120, экстрапаротидного гликопротеина EP-GP, секреторного белка, связывающего актин, ИЛ-16, а также для молекул главного комплекса гистосовместимости II класса[112-117]. Использование информации, заложенной во II разделе ГОИП, в первые месяцы жизни ребенка имеет особое значение, потому что в условиях превалирования активности Th2-клеток, когда для младенца открыто «окно благоприятных иммунокогнитивных возможностей», накопление в адаптивной области иммунной памяти информации о ксеногенах сопровождается увеличением числа Th1–клеток без воспалительных реакций. Когда активность эффекторных Th1 -клеток достигает уровня активности Th2-клеток, «окно иммунокогнитивных возможностей» «захлопывается», и это препятствует развитию в детском и более старшем возрасте Th2-деструктивных и аутодеструктивных заболеваний [30].

Транслирование информации об индуктивной и эффекторной иммуногенности фрагментов процессированного иммуногена наивной клетке запускает процессы ее дальнейшего созревания и дифференцировки. Зрелая иммуномемориальная клетка становится носителем информации об этом иммуногене в АОИП, конфигурация которой может быть представлена в виде каталога, содержащего 4 раздела, структурированных как совокупность программных модулей с описанием выработки цитокинов, хемокинов и других биоактивных молекул, управляющих развитием конструктивных, реструктивных, деструктивных и аутодеструктивных иммунных реакций при вторичном иммунном ответе на иммуноген, информация об индуктивной иммуногенности которого используется в качестве адреса этого программного модуля в АОИП[130]. Конструктивный раздел АОИП содержит описание программных модулей, в качестве адреса которых используется описание индуктивной иммуногенности сингенов, синтезируемых собственными интактными клетками, гомоаллогенов, биоиммуногенов, презентируемые аутохтонной микрофлорой, безопасной для организма (например, пищевых) ксеногенов[119]. В программных модулях этого раздела содержится описание программы, обеспечивающей становление и поддержание толерантности к иммуногенам, безобидным для организма. В реструктивном разделе АОИП содержится информация об индуктивной иммуногенности опасных для организма иммуногенов, а в описании соответствующих программных модулей – программы выработки цитокинов и хемокинов, обеспечивающих развитие воспалительных реакции и процессов последующей регенерации поврежденных тканей. В число таких иммуногенов входят аномальные сингены, синтезированные собственными интактными клетками с частично патологически измененным набором генов, контролируюших синтез сингенных молекул, гетероаллогены и ксеногены. В деструктивном разделе АОИП представлена информация с описанием программы выработки цитокинов и хемокинов при вторичном иммунном ответе на иммуногены, которые стали триггерами тяжелого воспалительного процесса, сопровождающегося развитием необратимых патоморфологических изменений тканей. В число таких иммуногенов входят биоксеногены, экспрессируемые патогенной микрофлорой, ксенобиотики, яды и т. д. [44 ] . В аутодеструктивном отделе АОИП сохраняется информация с описанием программных модулей, управляющих выработкой цитокинов при иммунном ответе на сингены с патологически измененной индуктивной иммуногенностью.

Носители информации I раздела АОИП - зрелые сингенные иммуномемориальные клетки, появляющиеся на самых ранних стадиях фетогенеза, приобретают особое значение для становления иммунного гомеостаза в раннем детском возрасте, поскольку, обеспечивая запуск и функционирование механизмов поддержания аутотолерантности, они сохраняют статус базовых модуляторов регуляции иммунного гомеостаза на протяжении всего онтогенетического развития [3 ]. Носители информации II раздела АОИЛ – иммуномемориальные клетки, примированные аллогенами, появляют в организме плода с 15-16-ой недели антенатального развития, инициируют процессы созревания и дифференцировки антигенпрезентирующих дендритных клеток как ДК второго типа (ДК2), которые осуществляют выбор информации об эффекторной иммуногенности аллогенов, направляющей дифференцировку примированных ими наивных клеток как иммуномемориальных Th2-клеток или иммунорегуляторных Th3- или Tr1-клеток[32 , 120]. Зрелые иммунорегуляторные Th3-клетки вырабатывают иммунорегуляторный цитокин - фактор трансформации роста TGF-бета, а Tr1-клетки - интерлейкин ИЛ-10. Эти цитокины оптимизируют направление дифференцировки антигенпрезентирующих ДК, активированных при контакте с гетероаллогенами и ксеногенами, поступающими в организм плода на более поздних стадиях развития [121]. Таким образом, информация об индуктивной и эффекторной иммуногенности аллогенов, становится триггером включения механизмов оральной толерантности к аллогенам и близких к ним по индуктивной иммуногенности ксеногенам [122 ].

Интенсивность притока ксеногенов и аллогенов резко возрастает после завершения антенатального периода. Уже в интранатальном периоде в желудочно-кишечный тракт плода поступают биоиммуногены, презентируемые микрофлорой, обитающей в толстом кишечнике матери и на поверхности ее родовых путей[123]. На протяжении периода естественного вскармливания лактоаллогены остаются единственным источником новых для организма ребенка иммуногенов, образующихся при переваривании нутриентов грудного молока (нутроиммуногенов), что исключает развитие воспалительных реакций и открывает для ребенка “окно благоприятных иммунокогнитивных возможностей”, поскольку примированные аллогенами наивные Т- или В1 клетки обеспечивают своевременное становление механизмов оральной толерантности к нутроиммуногенам экзогенного происхождения[5 , 8 , 10]. Становлению оральной толерантности в первые месяцы жизни способствует и наличие в грудном молоке секретируемого клетками грудной железы иммуноглобулина IgA, обеспечивающего постнатальную колонизацию кишечника младенца штаммами эубактерий, близкими по структуре штаммам аутохтонной кишечной микрофлоры матери[22 ]. Такая кишечная микрофлора не вызывает развития воспалительных процессов в кишечнике младенца, а продуцируемый ею иммунорегуляторный цитокин TGF-бета является одним из наиболее значимых факторов постнатального появления регуляторных клеток Th3 и Tr1, обеспечивающих оптимизацию иммунного гомеостаза в организме[124]. Своевременное включение механизмов оральной толерантности в первые месяцы жизни становится одним из основных факторов оптимизации иммунного ответа, направленной на сохранение структуры аутентичных сингенов на протяжении всего последующего онтогенетического развития организма [15 ]. Переход на смешанное вскармливание, введение прикорма и перевод ребенка на твердую пищу сопровождается не только изменением спектра образующихся в желудочно-кишечном тракте младенца нутроиммуногенов, но и трансформацией структуры кишечной микрофлоры, которая становится такой же, как у взрослого [125]. Примирование наивных клеток нутроиммуногенами экзогенного происхождения и микрофлорой, отличающейся по иммуногенным характеристикам от аутохтонной микрофлоры организма ребенка, приводит к появлению иммуномемориальных клеток, которые становятся носителями информации III раздела АОИП[126 , 127 ]. Накопление информации в III разделе АИП существенным образом отражается на регуляции иммунного ответа на новые для организма ребенка иммуногены, поскольку сопровождается накоплением информации об их эффекторной иммуногенности как прораммы выработки провоспалительных цитокинов и хемокинов, обеспечивающих элиминацию иммуногенов, воспринимаемых иммуномемориальными клетками, как «опасные для своего организма» [43 ].

Накопление информации в АОИП продолжается до завершения периода полового созревания, поскольку и гормоны надпочечников и половые гормоны, влияют на выработку цитокинов, поляризующих дифференцировку наивных клеток, и поэтому оказывают заметное влияние на выбор информации об эффекторной иммуногенности новых для организма иммуногенов [(13, 128, 129) ].

Поскольку продолжительность хранения информации в АОИП детерминируется длительностью жизни иммуномемориальных Т-клеток или продолжительностью поддержания клонов иммуномемориальных В1- и В2-клеток, носители информации, накапливаемой в АОИП, по функциональному назначению соответствуют микросхемам динамического типа, программируемым как носители информации в оперативной памяти компьютера[3, 130 , 131 ,(132-134) , 135 , 136]. Заполнение АОИП происходит с помощью процедуры сканирования и распознавания иммуногенных особенностей структуры новых иммуногенов, выполняемой при запуске программных модулейи, описание которых содержится в ИОИП. Носители информации, сохраняемой в ИОИП по функциональному назначению соответствуют масочным (то есть программируемыми путем заполнения базовой информацией, без учета индивидуальных особенностей организма) микросхемам, которые используются для хранения в постоянной памяти компьютера информации с описанием программных модулей (драйверов), управляющих работой устройств ввода и преобразования информации, считываемой с внешних носителей (иммуногенов). [96]. Распознавание полученной при сканировании структуры иммуногена информации и интерпретация заложенного в ней смысла как оценки степени иммуногенного риска, заключенного в структуре нового иммуногена, осуществляется путем считывания информации, заложенной в ГОИП. По функциональному назначению носители сохраняемой в ГОИП инфромации соответствуют однократно программируемым микросхемам, на которых сохраняется информация из постоянной памяти компьютера, [90, 96].

Накопление информации в АОИП в первые дни и недели жизни ребенка осуществляется, в основном, благодаря считыванию информации об индуктивной и эффекторной иммуногенности безопасных для его организма лактогенных аллогенов и биоиммуногенов, презентируемых аутохтонной микрофлорой матери [10 , 14 , (23, 88) , 138-139]. Это имеет особое значение для индукции механизмов оральной толерантности, поскольку интерпретация ДК ЛТАСК результатов распознавания информации, полученной при сканировании структуры поступающих в желудочно-кишечный тракт младенца лактогенных аллогенов и биооиммуногенов, сопровождается выбором информации об их эффекторной иммуногенности как описания программы выработки иммуномемориальными В1-клетками низкоаффинных иммуноглобулинов IgА или продукции Т-клетками иммуносупрессивных и иммунорегуляторных цитокинов, оптимизирующих состояние иммунного гомеостаза ребенка на ранних стадиях постнатального развития[20, 21]. Информация об эффекторной иммуногенности сингенов и гомоаллогенов, поступающих или образующихся при переваривании нутриентов материнского молока, сохраняется как программа выработки низкоаффинных аутоантител и иммуносупрессивных цитокинов в структуре ядерных факторов транскрипции CD8+Т-клеток [(140-142) ]. Функцию промоутеров созревания В1-клеток и иммуносупрессивных CD8+ Т-клеток в первые дни после рождения выполняют поступающие с молозивом иммуноглобулины IgA и IgM, представляющие собой полиреактивные аутоантитела к синтезированным в организме матери нативной ДНК, актину, миозину, миоглобину, ламинину, трансферрину и тироглобулину, а также иммуноглобулины IgA и IgG к иммуногенам, образовавшимся в процессе переваривания нутриентов или презентированных аутохтонной микрофлорой в кишечнике матери [(143,144) ]. Взаимодействуя с наивными В1-клетками в локальной идиотипической сети, такие иммуноглобулины путем «молекулярного патронирования» («molecular attention») усиливают трансляцию сигналов, с помощью которых В1-клетки организма младенца получают возможность воспринимать информацию об особенностях структуры гомоаллогенов, к которым были выработаны иммуноглобулины в организме матери[146]. Поскольку В1-клетки обладают способностью вырабатывать низкоаффинные аутоантитела или оставаться в состоянии анергии, при накоплении информации об индуктивной иммуногенности гомоаллогенов выбор информации об их эффекторной иммуногенности в организме ребенка обеспечивает поддержание состояния аутотолерантности по отношению к соответствующим сингенам ребенка[131]. В связи с тем, что В1-клетки не подвержены соматическим мутациям, накапливаемая ими информация об эффекторной иммуногенности сингенов сохраняется неизменной на протяжении последующего онтогенетического развития ребенка [3 , 131, 137]. У детей, находящихся на естественном вскармливании, информация об иммуногенности пищевых гомоаллогенов накапливается в процессе созревания наивных CD8+Т-клеток, составляющих большинство интраэпителиальных лимфоцитов ЛТАСК [49, (50, 118) ]. Процессирование нутроиммуногенов осуществляется ДК, которые в присутствии иммунорегуляторных цитокинов TGF-бета и ИЛ-10 вырабатывают КСМ молекулы и цитокины, направляющие дифференцировку примированных Т-клеток как регуляторных клеток Th3- и Tr1-клеток, поддерживающих состояние оральной толерантности в более старшем возрасте[50 ]. Выработка фактора TGF-бета в кишечнике в значительной мере стимулируется аутохтонной кишечной микрофлорой, преимущественно, бифидобактериями и лактобациллами[30 ]. Колонизация кишечника новорожденного бифидобактериями и лактобациллами начинается только с третьих суток после рождения. У детей, находящихся на естественном вскармливании, бифидобактерии и лактобациллы приобретают статус доминирующей микрофлоры только к 4-7 суткам после рождения[103, 147]. Обусловленный отсутствием или низким содержанием бифидобактерий и лактобацилл дефицит TGF-бета в первые дни жизни новорожденного компенсируется его повышенным уровнем (по сравнению со зрелым молоком) в молозиве [(148, 149) ]. Становлению благоприятной структуры кишечной микрофлоры с доминированием бифодобактерий и лактобацилл в первые дни после рождения новорожденного способствует и присутствие в молозиве бифидогенных пептидов hPIGR-Ia и hPIGR-I, представляющих собой фрагменты растворимых полииммуноглобулиновых рецепторов (hPIGR), а также наличие интерлейкина ИЛ-6, стимулирующего синтез муцинов, с помощью которых аутохтонная бифидофлора прикрепляется к слизистой кишечника [(150-151) , (152-153]. При вскармливании зрелым молоком стабильность бифидофлоры в кишечнике младенца поддерживается поступающими с ним бифидогенными пептидами (фрагментами лактоферрина hLACFR-Ia, hLACFR-Ib и hLACFR-Ic, а также hLACFR-IIa и hLACFR-IIb) и муцинами MUC1 и MUC-X[150 , 134 ]. Введение в рацион ребенка овощного прикорма и овсяной каши, содержащих пребиотики (инулин и олигосахариды), также способствует доминированию бифидобактерий и лактобацилл в кишечнике младенца [(153-154) , (155, 156) ]. Вырабатываемые эпителиальными клетками молочной железы матери муцины и иммуноглобулины IgA к иммуногенам, презентируемым аутохтонной микрофлорой кишечника матери, создают в кишечнике младенца защитную биопленку для штаммов бифидобактерий и лактобацилл, которые становятся резидентной микрофлорой в кишечнике ребенка[22 , 157 ]. Напротив, вырабатываемые в организме матери IgA к иммуногенам, презентируемым Escherichia coli O, и другим грамнегативным бактериям, подавляют их адгезию к слизистой кишечника младенца, что имеет особое значение в первые трое суток после рождения, когда такая микрофлора доминирует в кишечнике новорожденного [5 , 157 , 158 , 159]. В постнатальном становлении кишечной микрофлоры кишечника новорожденного особое значение принадлежит и секретируемому эпителиальными клетками грудной железы IgA к иммуногенам, презентируемым грамнегативной флорой. Поскольку в грудном молоке преобладает IgA, вырабатываемый эпителиальными клетками молочной железы, можно полагать, что его иммуногенные характеристики детерминируются структурой фрагментов иммуногенов, процессированных дендритными интерстициальными (дермальными) клетками, активированными бактериями с поверхности сосков грудных желез окружающей их кожи, на которую во время кормления грудью со слюной ребенка неизбежно переходит микрофлора из полости рта младенца [11 ]. Весьма вероятно, что существующая зависимость между содержанием грамнегативной и грампозитивной микрофлоры желудочно-кишечного тракта новорожденного и паттерном вырабатываемых маммарными клетками матери муцинов и секреторного IgA к микрофлоре, присутствующей на поверхности сосков и окружающей их кожи, приобретает т особое значение для постнатальной оптимизации иммуногенного паттерна кишечной микрофлоры младенца. Действительно, поступающие с грудным молоком муцины и IgA создают преимущественные возможности для адгезии к слизистой кишечника младенца штаммов аутохтонной кишечной микрофлоры матери[(160-162), (163-164) ]. В процессе колонизации кишечника ребенка такая микрофлора приобретает статус доминирующей благодаря повышенной способности стимулировать синтез комплементарного ей муцина секреторными цилиндрическими эпителиальными (гоблетовскими) клетками слизистой кишечника [151 ]. С другой стороны, бифидобактерии и лактобациллы, комплементарные поступающим с грудным молоком муцинам, подавляют рост и адгезию патогенной микрофлоры, стимулируют синтез IgA к патогенной грамнегативной микрофлоре и предотвращают ее транслокацию, тем самым, снижая риск развития воспалительных процессов в слизистой желудочно-кишечного тракта (гастроэнтерита и некротизирующего энтероколита), дыхательных путей и мочевой системы, а также острого отита и сепсиса в первые месяцы жизни ребенка [(161, 162) , 164 ]. На фоне естественного вскармливания иммунная селекция благоприятной резидентной микрофлоры, осуществляемая аллогенными и сингенными муцинами наряду с иммунной эксклюзией патогенной микрофлоры, опосредуемой через синтез IgA маммарными клетками, не только минимизируют выбор эффекторной иммуногенности биоиммуногенов, презентируемых резидентной микрофлорой кишечника ребенка, как программу выработки избыточного количества Th1-поляризующих цитокинов, но и, в определенной степени, предотвращают развитие оральной интолерантности, в первую очередь, к белкам коровьего молока [5 , 120, (165-169), 170 ]. У младенцев, находящихся на естественном вскармливании, выбор информации об эффекторной иммуногенности презентируемых резидентной микрофлорой кишечника биоиммуногенов ограничен описанием программы выработки противовоспалительных Th2 –цитокинов и иммунорегуляторных цитокинов TGF и ИЛ-10[(171-172) ]. Под действием указанных цитокинов ДК клетки, осуществляющие процессирование лактоиммуногенов, приобретают статус ДК2, вырабатывающих противовоспалительные цитокины. Эти цитокины обеспечивают направление дифференцировки наивных CD4+Т-клеток, которым транслируется информация о лактогенных гетероаллогенах и безопасных ксеногенах как адаптивных (фенотипически диверсивных) регуляторных CD4+CD25+ Т-клеток [(173-174) ]. Эти клетки приобретают особенное значение для благоприятного постнатального становления иммунного гомеостаза младенца после того, как свойственное плоду доминирование активности Th2-клеток исчезает, и «окно благоприятных иммунокогнитивных возможностей» закрывается [24]. У детей, находящихся на естественном вскармливании, заполнение АОИП информацией о биоиммуногенах связано с процессированием иммуногенов, презентируемых поступающей с грудным молоком микрофлорой, содержание которой в нём достигает 109/л [155]. Сканирование структуры микробных липополисахаридов опосредуется через участие поступающего с грудным молоком растворимого рецептора sCD14, концентрация которого в грудном молоке в 20 раз больше, чем в плазме женщин до и во время беременности, а также после родов[175 , 176 ]. Рецептор CD14 обладает способностью запускать процесс ввода информации об индуктивной иммуногенности бактериальных липополисахаридов, и детерминирует тем самым выбор информации об их эффекторной иммуногенности как описание программы выработки Th1-поляризующих цитокинов ИЛ-8, ФНО-альфа [175 , 176 ]. Под действием Th1-цитокинов осуществляющие процессирование новых иммуногенов ДК, дифференцируются как ДК1, что определяет выбор информации об эффекторной иммуногенности идентифицированных иммуногенов как описание программы выработки Th1-цитокинов, что, по-видимому, способcтвует достижению динамического равновесия между активностью Th1- и Th2-клеток еще до прекращения периода лактации, поскольку содержание sCD14 в желудочно-кишечном тракте младенца нарастает на протяжении первых 4 месяцев жизни, когда оно достигает уровня, свойственного взрослым, а после шестого месяца жизни ребенка содержание sCD14снижается. [176 ]. По-видимому, накопленная за это время информация о нутро- и биоиммуногенах оказывается достаточной для достижения динамического равновесия между активностью Th1- и Th2- клеток, что позволяет своевременно «закрыть окно благоприятных иммунокогнитивных возможностей» и, тем самым, предотвратить обусловленное превалированием активности Th2-клеток развитие аллергических реакций на иммуногены, поступающие в составе пищевых продуктов, или образующиеся при их переваривании в желудочно-кишечном тракте младенца[24].

Дефицит, искажение или блокада доступа к информации, сохраняемой в какой-либо области иммунной памяти организма, приводят к развитию иммунной амнезии, тип которой определяется типом патологически измененной области иммунной памяти. Развитие патологических иммунных реакций, обусловленное отсутствием, искажением или блокадой доступа к информации, определяющей адрес сохраняемого в иммунной памяти программного модуля, может быть обозначена как индуктивная форма иммунной амнезии. При отсутствии, искажении или блокаде доступа к информации, используемой в качестве описания сохраняемого в иммунного памяти программного модуля, возникает эффекторная форма соответствующего типа иммунной амнезии. В отличие от индуктивной, эффекторная форма иннативной и герминативной иммунной амнезии, может иметь интермиттирующее течение, тогда как индуктивная форма иннативной или герминативной иммунной амнезии всегда становится персистирующей [177 ]. Если иммуногенное сканирование структуры фрагментов иммуногенов и конвертирование полученной при этом информации может быть осуществлено с использованием различных программных модулей ИОИП или ГОИП, подобно различному описанию синонимов как отдельных лексических единиц в толковом словаре, то в этих случаях дефицит или искажение информации лишь из одной или нескольких статей можно рассматривать как компенсированный вариант соответствующего типа иммунной амнезии.

Индуктивная форма иннативной иммунной амнезии развивается при отсутствии рецепторов распознавания паттерна, позволяющих запускать процесс сканирования структуры иммуногенов, ранее не существоваших в природе. Такие иммуногены презентируются либо новыми штаммами бактерий или вирусов, лекарственными препаратами, токсическими соединениями или ксенобитиками [(178-180) ] Индуктивная форма иннативной иммунной амнезии неизбежно проявляется на ранних этапах онтогенеза у глубоконедоношенных детей, и, по предположению M. Hallman et al. может быть одной из причин развития бронхолегочной дисплазии [43 , 181]. У детей раннего возраста индуктивная форма иннативной иммунной амнезии может проявляться при вертикальной передаче вируса СПИДА от матери во время беременности или в процессе родов, а также может быть обусловлена искажением информации в ИОИП при патологической трансформации структуры толлоподобных рецепторов, экспрессируемых ДК в очаге хронического воспаления [(178-179,. 182) ]. Исходом индуктивной формы иннативной иммунной амнезии нередко бывает развитие тяжелых иммунодефицитных состояний смерть больного, как, например, при таких заболеваниях, как тяжелый острый респираторный синдром (SARS), синдром приобретенного иммунодефита (СПИД), или стойкий воспалительный деструктивный или аутодеструктивный процесс [44 , (183-185) ].

Эффекторная форма иннативной иммунной амнезии развивается на фоне патологических изменений микросреды, в которой происходит созревание ДК, осуществляющих иммуногенное сканирование структуры новых для организма иммуногенов. Так, на фоне аллергического воспаления повышается вероятность дифференцировки ДК как ДК2, что ориентирует выбор информации об эффекторной иммуногенности новых иммуногенов как программы выработки цитокинов, ориентирующих диверсификацию вторичного иммунного ответа с превалированием активности Th2 клеток, и В-клеток, синтезирующих специфический IgE. [37 , 103, 165]. Это приводит к возникновению положительной обратной связи, поддерживающей «раскручивание порочной спирали аллергического воспаления», и развитие Th2-аутодеструктивных заболеваний [1, (168,169, 185) ]. На фоне хронического инфекционного воспалительного процесса, с преобладанием активности Th1-клеток, например, при микобактериальной инфекции, повышенное содержание провоспалительных цитокинов в очаге воспаления ориентирует выработку ДК КСМ, определяющих выбор эффекторной иммуногенности процессированных ДК иммуногенов как информацию с описанием программы дифференцировки эффекторных иммуномемориальных Th1-клеток. В этих условиях исходом эффекторной иннативной иммунной амнезии становится хроническое воспалительное Th1-аутоиммунное заболевание, в частности, болезнь Крона [186 ]. Таким образом, наиболее вероятным исходом эффекторной формы иннативной иммунной амнезии является персистирующее воспалительное заболевание [43 ].

Индуктивная форма герминативной иммунной амнезии сопряжена с генетически обусловленным патологическим изменением экспрессии молекул ГКГ, тогда как эффекторная форма герминативной амнезии развивается при снижении числа клеток, экспрессирующих корецепторы CD8 или CD4, а также при блокаде процессов дифференцировки наивных Т-клеток, примированных иммуногеном. Снижение экспрессии молекул I класса ГКГ, предрасполагающее к развитию сингенного варианта индуктивной формы герминативной иммунной амнезии - может приводить к замедлению созревания иммуномемориальных В1-клеток, продуцирующих низкоаффинные аутоантитела, а также к повышению цитотоксической активности естественных киллерных клеток, экспрессирующих киллерные ингибиторные рецепторы. Это создает предпосылки для нарушения иммунного мониторинга сингенов и поэтому повышает риск развития аутодеструктивных процессов на фоне гиперчувствительности замедленного типа, поскольку на фоне дефицита молекул I класса ГКГ замедление процессов распознавания «текста», заложенного в структуре интактных сингенов и искажает «интерпретацию» заложенного в нём смысла и создает предпосылки выбора информации об их эффекторной иммуногенности как программы неадекватной выработки Th1- или Th2- цитокинов [187 ]. В частности, снижение экспрессии молекул 1 класса ГКГ опухолевыми клетками сопровождается депривацией цитотоксических CD8+T- клеток и поэтому создает предпосылки для роста опухоли[188 ]. При патологическом снижении экспрессии молекул II класса ГКГ - ксеногенном варианте индуктивной формы герминативной иммунной амнезии – замедляется процесс распознавания «текста», заложенного в структуре ксеногенов и патологически измененных сингенов. Это приводит к искажению интерпретации результатов сканирования структуры иммуногена как оценки заключеного в ней иммуногенного риска и обусловленного ею выбора информации об их эффекторной иммуногенности как избыточной выработки Th2- (Th1-) поляризующих цитокинов, с последующим накоплением свободных (кислородных и карбонильных) радикалов и прогрессированием аутодеструктивных процессов[1, 189 ]. Таким образом, исходом индуктивной формы герминативной иммунной амнезии становятся персистирующие аутодеструктивные заболевания [1, 2, ].

Эффекторная форма герминативной иммунной амнезии развивается на фоне патологического изменения числа наивных CD8+ или CD4+ Т-клеток, а также при снижении темпов дифференцировки и образования зрелых иммуномемориальных CD8+ или CD4+ или Т-клеток [(190-194) ]. Уменьшение количества иммуномемориальных CD8+Т-клеток, в структуре рецепторов которых сохраняется информация об иммуногенности сингенов, приводит к развитию не только иммунодефицитных состояний, но и аутодеструктивных процессов. Примером сингенного варианта эффекторной формы герминативной иммунной амнезии I типа можно быть аутоиммунный тиреоидит, при котором у больных с нелеченным заболеванием снижение процентного числа CD8+Т-клеток и наивных CD4+CD45RA+Т-клеток сочетается с увеличением процентного числа CD4+Т-клеток и зрелых иммуномемориальных CD4+CD45RO+Т-клеток [195 ]. При ксеногенном варианте эффекторной формы герминативной иммунной амнезии, например, при постнатальном снижении темпов созревания иммуномемориальных CD4+CD45RO+Т-клеток замедление процессов дифференцировки иммуномемориальных эффекторных Th1-клеток и регуляторных Tr1-клеток в первые месяцы после рождения тормозит постнатальное становление иммунного гомеостаза и поэтому продлевает период с превалированием активности Th2–клеток. У таких младенцев возрастает риск развития гиперчувствительности I типа[1, 28, 185]. У детей раннего возраста это проявляется оральной интолерантностью, преимущественно, к белкам коровьего молока и куриного яйца, а в более старшем возрасте - пищевой аллергией и других аллергических заболеваний [(196-199) ].

Индуктивная форма адаптивной иммунной амнезии в раннем детском возрасте связана с замедлением темпов процессов дифференцировки и созревания наивных Т- и В-клеток [(28, 40, 122)]. Развитие такой формы иммунной амнезии в первые месяцы жизни нередко связано с низкой интенсивностью поступления новых иммуногенов. Снижение притока интенсивности новых иммуногенов у младенцев, как правило, связано с ранним (до 4 месяцев) прекращением естественного вскармливания, так как для искусственного вскармливания используются стерильные молочные смеси с ограниченным составом нутриентов. Замедление темпов накопления информации в АОИП у младенцев, лишенных грудного молока, обусловлено также отсутствием в молочных смесях растворимого рецептора CD14, функционирующего в качестве промоутера процессов сканирования структуры биоиммуногенов, презентируемых грамнегативной микрофлорой[156]. Снижение темпов накопления информации об биоиммуногенах, презентируемых грамнегативной микрофлорой, эффекторная иммуногенность которых транслируется как описание программы выработки Th1-цитокинов и, тем самым, способствует уравниванию активности Th1- и Th2-клеток, препятствует своевременному устранению преобладания активности Th2-клеток и поэтому повышает риск развития атопии в детском возрасте [24]. Индуктивная форма адаптивной иммунной амнезии клинически может проявляться не в первые годы жизни, а в более старшем возрасте [122, 185]. Это происходит в тех случаях, когда накопление информации об эффекторной иммуногенности безопасных для организма ребенка ксеногенов при открытом для грудного ребенка «окне иммунокогнитивных возможностей» идет замедленными темпами, что тормозит индукцию Th1-механизмов становления оральной толерантности, и тогда на фоне смещения иммунного гомеостаза в направлении преобладания активности Th2-клеток индуктивная форма адаптивной иммунной амнезии становится персистирующей, что повышает риск развития патологических иммунных реакций в более старшем возрасте [200 ].

Эффекторная форма адаптивной иммунной амнезии в раннем детском возрасте обусловлена нарушением процессов созревания иммуномемориальных клеток. У детей, находящихся на естественном вскармливании это может быть вызвано дефицитом нутриентов грудного молока при неполноценном питании кормящей матери, а также при патологических изменениях нутритивного состава и иммуномодуляторного паттерна грудного молока у женщин с пищевой аллергией[(201-202) ]. У детей, переведенных на смешанное или искусственное вскармливания до 4 месячного возраста, эффекторная форма адаптивной иммунной амнезии может быть обусловлена частичной блокадой накопления информации об эффекторной иммуногенности безопасных иммуногенов на фоне низкого содержания иммунорегуляторных цитокинов, а также других иммуномодуляторов, в частности, аллогенных гормонов (пролактин, окситоцин, адренокортикотропный гормон, тироид-стимулирующий гормон, гормон роста, тироксин, кортизол и инсулин), факторов роста (эпителиальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста I, фактор роста гепатоцитов), лактоферрина, полиаминов и пептидов (нейротензина, вещества P, соматостатина и вазоактивных пептидов), источником которых в первые месяцы после рождения является исключительно грудное молоко[13 , (201-204) ]. Дефицит выработки иммунорегуляторных цитокинов при раннем прекращении естественного вскармливания также может быть вызван задержкой постнатального становления благоприятной структуры кишечной микрофлоры, для которой характерно доминирование бифидобактерий и лактобацилл, стимулирующих выработку аутотентичных иммунорегуляторных цитокинов [129, 149, 205-209]. Эффекторная форма адаптивной иммунной амнезии, как правило, начинает проявляться после первого месяца жизни, и уже в возрасте 3 месяцев заметно возрастает частота атопического дерматита, пищевой интолерантности и приступов свистящего дыхания[210,211]. Однако в большинстве случаев эти проявления носят транзиторный характер, что создает возможности для первичной и вторичной иммунонутритивной профилактики развития и прогрессирования иммунной амнезии, проявляющейся развитием аллергических заболеваний в более старшем возрасте, за счет оптимизации иммуномодулирующих свойств грудного молока и его заменителей, а также продуктов, используемых для вскармливания младенцев [212].

Все вышесказанное позволяет рассматривать в качестве первичной нутритивной профилактики адаптивной иммунной амнезии в раннем детском возрасте оптимизацию продолжительности естественного и смешанного вскармливаиия, повышение иммуномодулирующего потенциала смесей, рекомендуемых в качестве заменителей грудного молока, а также индивидуальный выбор схемы введения прикорма и перехода на твердую пищу, основанный на оценке инживидуальных особенностей иммунного гомеостаза ребенка [212]. Решение указанных задач в определенной степени связано с повышением иммунонутритивной эффективности заменителей грудного молока путём их обогащения нуклеотидами [200], полиненасыщенными жирными кислотами[201], полиаминами [202], пробиотиками, пребиотиками и синбиотиками [203-205], микроэлементами и витаминами[206-210]. Обогащение смесей-заменителей грудного молока функциональными нутриентами, приближающими их по иммунонутритивному эффекту к грудному молоку, как к «золотому стандарту» для вскармливания младенцев, может стать важным фактором предотвращения развития патологических иммунных процессов у детей и подростков [(7,8) , 12]. Вместе с тем, разработка критериев дифференциальной диагностики различных форм и вариантов адаптивной иммунной амнезии в раннем детском возрасте позволит повысить релевантность оценки индвидуальных особенностей постнатального становления иммунного гомеостаза и оптимизировать стратегию иммунонутритивной профилактики его нарушений. Это позволит повысить эффективность поиска стратегии первичной и вторичной профилактики развития патологических иммунных процессов не только у детей и подростков, но и у взрослых [212].

* реферат
** - полный текст

Шакина Л.Д., Смирнов И.Е.,Шакин С.А. -  НЦЗД РАМН, Москва.,
Сорвачёва Т.Н.  -  Российская медицинская академия последипломного образования Минсоцздрава, Москва ,
Юхтина Н.В.  -  Детская городская клиническая больницы №9 им. Г.Н. Сперанского, Москва

Список литературы

    • с повсеместной экспрессией любыми клетками - (TLR1),
    • с ограниченной экспрессией клетками определенных типов- (TLR2, TLR4 и TLR5),
    • со специфической экспрессией клетками одного определенного типа [77].
    1. Basic Immunology /J.Sharon. – 1998. – 303 p.
    2. Hide R.M. Immunology. – 1994; 316 p.
    3. Hasler P., Zoual M. B cell receptor signaling and autoimmunity //The FASEB J.- 2001;Vol. 15, P.2085-2098.
    4. Spencer J., MacDonald T.T, Finn T, Isaacson P.G. The development of gut associated lymphoid tissue in the terminal ileum of fetal human intestine // Clin. Exp. Immunol. - 1986; Vol. 64: 536-543.
    5. Hanson L.A., Korotkova M., Lundin S., et al. The transfer of immunity from mother to child. //Ann N. Y. Acad. Sci. 2003; 987:199-206.
    6. Jones C.A., Holloway J.A., Warner J.O. Fetal immune responsiveness and routes of allergic sensitization //Pediatr. Allergy. Immunol. 2002;13 Suppl 15:19-22.
    7. Goodnow C. C. Balancing immunity and tolerance: Deleting and tuning lymphocyte repertoires //PNAS.- 1996; Vol. 93, Issue 6, 2264-2271.
    8. Hamosh M. Bioactive factors in human milk. Pediatr Clin North Am. 2001 Feb;48(1):69-86
    9. Peterson J.A., Scallan C.D., Ceriani R,L, Hamosh M. Structural and functional aspects of three major glycoproteins of the human milk fat globule membrane //Adv. Exp. Med. Biol. 2001;501:179-87
    10. Ellis L. A., Mastro A. M., Picciano M. F. Do Milk-Borne Cytokines and Hormones Influence Neonatal Immune Cell Function? // J. Nutr.1997; Vol. 127: (5) 985S-988S.
    11. Mackie R.I., Sghir . A., Gaskins H.R. Developmental microbial ecology of the neonatal gastrointestinal tract //Am. J. Clin. Nutr. 1999; 69 (5):1035S-1045S.
    12. Walker-Smith JA, Murch SH. The immune system of the small intestine.In: Diseases of the small intestine in Childhood, 4l Edn. Isis Medical Media, Oxford 1999: 45-61.
    13. Goldman A. S. Modulation of the Gastrointestinal Tract of Infants by Human Milk. Interfaces and Interactions. An Evolutionary Perspective //J. Nutr. 2000;130:426S-431S.
    14. Hanson L.A, Korotkova M., Telemo E. Breast-feeding, infant formulas, and the immune system // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003;90 (6 Suppl 3):59-63
    15. Strobel S. Oral tolerance, systemic immunoregulation, and autoimmunity //Ann N Y Acad Sci. 2002;958:47-58.
    16. Brandtzaeg P.E. Current understanding of gastrointestinal immunoregulation and its relation to food allergy //Ann N Y Acad Sci. 2002;964:13-45.
    17. Shanahan F. Nutrient Tasting and Signaling Mechanisms in the Gut V. Mechanisms of immunologic sensation of intestinal contents //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000; (278): G191-G196.
    18. Koh D.R. Oral tolerance: mechanisms and therapy of autoimmune diseases. //Ann. Acad. Med. Singapore. 1998;27(1):47-53.
    19. Howarth PH. Is allergy increasing?--early life influences //Clin. Exp Allergy. 1998;28 Suppl 6:2-7.
    20. Kelly D., Coutts A.G. Early nutrition and the development of immune function in the neonate. //Proc. Nutr. Soc. 2000;59(2):177-185.
    21. Strobel S. Immunity induced after a feed of antigen during early life: oral tolerance v. sensitisation. //Proc Nutr Soc. 2001;60(4):437-442.
    22. Bollinger R.R., Everett M.L., Palestrant D. et al. Human secretory immunoglobulin A may contribute to biofilm formation in the gut //Immunology. 2003;109(4):580-587.
    23. Gronlund M.-M., Arvilommic H., Kero P, Lehtonen O.-P., Isolauri E. Importance of intestinal colonisation in the maturation of humoral immunity in early infancy: a prospective follow up study of healthy infants aged 0-6 months //Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed 2000;83:F186-F192
    24. de Weсk J. A., Aalberse R. C., Corrigan C. et al. New Paradigms in Atopy Prevention? //IOA - Workshop 2003; 4-21.
    25. West LJ. Defining critical windows in the development of the human immune system //Hum Exp Toxicol. 2002 Sep-Oct;21(9-10):499-505.
    26. Dietert R.R., Etzel R.A. Chen D. et al. Workshop to identify critical windows of exposure for children's health: immune and respiratory systems work group summary //Environ Health Perspect. 2000;108 (Suppl 3) :483-90.
    27. Garside P., Mowat A. M. Oral tolerance //Sem. Immun. – 2001; 13(3):177-186
    28. Holt P. G. The hygiene hypothesis: modulation of the atopic phenotype by environmental microbial exposure /Nestle Nutrition Workshop 2003; 1-22.
    29. Monteleone I., Vavassori P., Biancone P. et al. Immunoregulation in the gut: success and failures in human disease //Gut 2002;50: 60-64
    30. Isolauri E., Sutas Y., Kankaanpaa P. et al. Probiotics: effects on immunity //Am. J. Clin. Nutr., 2001; 73 (2): 444S-450S
    31. Hanson L.A., Korotkova M. The role of breastfeeding in prevention of neonatal infection. //Semin. Neonatol. 2002;7(4):275-281.
    32. Kursar M., Bonhagen K.,. Fensterle K. et al. Regulatory CD4+CD25+ T Cells Restrict Memory CD8+ T Cell Responses //J. Exp. Med. 2002; 196 (12): 1585-1589;
    33. Elson C. O., Cong Y., Iqbal N., Weaver C. T. Immuno-bacterial homeostasis in the gut: new insights into an old enigma //Sem. Immunol. 2001; 13 (3):187-194;
    34. Turcanu V., Maleki S. J., Lack G. Characterization of lymphocyte responses to peanuts in normal children, peanut-allergic children, and allergic children who acquired tolerance to peanuts J. Clin. Invest. 2003; 111:1065-1072
    35. Nagata, S. et al.. Human Peyer’s patch T cells are sensitized to dietary antigen and display a Th cell type 1 cytokine profile.// J. Immunol. 2000; 165:5315-5321
    36. Основы компьютерных технологий и систем /М.В. Черняков, А.С. Петрушин М.: Наука, 2004; 444 с.
    37. Lipscomb M.F., Masten B.J. Dendritic Cells: Immune Regulators in Health and Disease //Physiol. Rev. 2002; 82: 97-130.
    38. Sallusto F., Lanzavecchia A.The instructive role of dendritic cells on T-cell responses //Arthritis Res. 2002; 4(Suppl 3):S127-S132.
    39. Banchereau J., Briere F., Caux C. et al. Immunobiology of dendritic cells. //Annu Rev Immunol 2000; 18: 767-811.
    40. Holt P.G. Programming for responsiveness to environmental antigens that trigger allergic respiratory disease in adulthood is initiated during the perinatal period //Environ. Health Perspect. 1998; 106 (Suppl 3):795-800
    41. Медуницын Н.В. Где находится иммунологическая память? Роль антигена в поддержании иммунологической памяти //Иммунология – 2001; (6):19-24.
    42. Фонталин Л.Н. Молекулярно-клеточные механизмы иммунологической толерантности. М.: Наука, 1994; 104 с.
    43. Hallman M., Ramet M., Ezekowitz R. A. Toll-like Receptors as Sensors of Pathogens //Pediatric Research 2001; 50:315-321.
    44. Opal S. M., Huber C. E. Bench-to-bedside review: Toll-like receptors and their role in septic shock //Crit. Care. 2002; 6 (2): 125–136.
    45. Хаитов Р. М. Физиология иммунной системы М: ВИНИТИ РАН, 2001-224 с,
    46. Kitts, A., M. Feola, and W. Helmberg. 2002. The Major Histocompatibility Complex Database, dbMHC. The NCBI Handbook (Internet). J. McEntyre, editor. National Library of Medicine (US), National Centre for Biotechnology Information. 29 pp.
    47. Koopman, L.A., H.D. Kopcow, B. Rybalov, J.E. Boyson, J.S. Orange, F. Schatz, R. Masch, C.J. Lockwood, A.D. Schachter, P.J. Park, and J.L. Strominger. Human decidual natural killer cells are a unique NK cell subset with immunomodulatory potential. //J. Exp. Med2003; 198:1201–1202
    48. Long E. O., Rajagopalan S . HLA class I recognition by killer cell Ig-like receptors // Sem Immunol. 2000; 12: 101-108.
    49. Bilsborough J., George T.C., Norment A., Viney J.L. Mucosal CD8alpha+ DC, with a plasmacytoid phenotype, induce differentiation and support function of T cells with regulatory properties. //Immunology 2003;108(4):481-492.
    50. Allez M., Brimnes J., Dotan I., Mayer L. Expansion of CD8+ Т cells with regulatory function after interaction with intestinal epithelial cells. //Gastroenterology 2002; 123: 1516-1526.
    51. Mayer, L. Antigen presentation in the intestine: new rules and regulations //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. , 1998; 274: G7-G9.
    52. Moretta A., Biassoni R., Bottino C., et al. Major histocompatibility complex class I-specific receptors on human natural killer and T lymphocytes //Immunol Rev 1997; 155:105-117.
    53. Valiante N.M., Uhrberg M., Shilling H.G. et al. Functionally and structurally distinct NK cell receptor repertoires in the peripheral blood of two human donors. //Immunity 1997; 7:739-751.
    54. Tangye S. G., Phillips J. H, Lanier L.L The CD2-subset of the Ig superfamily of cell surface molecules: receptor-ligand pairs expressed by NK cells and other immune cells //Sem Immunol. 2000; 12: 149-157.
    55. Wagtmann N., Biassoni R., Cantoni C. et al. Molecular clones of the p58 NK cell receptor reveal immunoglobulin-related molecules with diversity in both the extra- and intracellular domains //Immunity 1995; 2:439-449.
    56. Selvakumar A, Steffens U, Dupont В Polymorphism and domain variability of human killer cell inhibitory receptors. //Immunol. Rev. 1997; 155:183-196.
    57. Pende D, Biassoni R, Cantoni C, Verdiani S, Falco M, di Donato C, Accame L, Bottino C, Moretta A and Moretta L. The natural killer cell receptor specific for HLA-A allotypes: a novel member of the p58/p70 family of inhibitory receptors that is characterized by three immunoglobulin-like domains and is expressed as a 140-kD disulphide-linked dimmer // J. Exp. Med. 1996; 184:505-518.
    58. Samaridis J, Colonna M Cloning of novel immunoglobulin superfamily receptors expressed on human myeloid and lymphoid cells: structural evidence for new stimulatory and inhibitory pathways. //Eur J Immunol 1997; 27:660-665.
    59. Lanier L.L. NK cell receptors. Annu Rev Immunol. 1998; 16:359-393.
    60. Moretta A., Vitale M., Bottino C. et al. P58 molecules as putative receptors for major histocompatibility complex (MHC) class I molecules in human natural killer (NK) cells. Anti-p58 antibodies reconstitute lysis of MHC class I-protected cells in NK clones displaying different specificities //J. Exp. Med. 1993; 178:597-604.
    61. Moretta A., Sivori S., Vitale M. et al. Existence of both inhibitory (p58) and activatory (p50) receptors for HLA-C molecules in human natural killer cells. J. Exp. Med. 1995; 182:875-884.
    62. Dohring C., Colonna M. Human natural killer cell inhibitory receptors bind to HLA class I molecules. //Eur. J. Immunol. 1996; 26:365-369.
    63. Biassoni R., Cantoni C., Falco M., The human leukocyte antigen (HLA)-C-specific 'activatory' or 'in- hibitory' natural killer cell receptors display highly homolo- gous extracellular domains but differ in their transmembrane and intracytoplasmic portions. //J. Exp. Med. 1996; 183:645-650.
    64. Wu J., Song Y., Bakker A.B. An activating immunoreceptor complex formed by NKG2D and DAP10 // Science; 1999; 285:730-732.
    65. Valiante N.M., Uhrberg M., Shilling H.G. et al. Functionally and structurally distinct NK cell receptor repertoires in the peripheral blood of two human donors //Immunity 1997; 7: 739-751.
    66. Uhrberg M., Valiante N.M., Human diversity in killer cell inhibitory receptor genes //Immunity. - 1997; 7: 753-763.
    67. Long E.O. Regulation of immune responses through inhibitory receptors //Annu. Rev. Immunol. 1999; 17:875—904.
    68. Gewirtz AT. Intestinal epithelial toll-like receptors: to protect. And serve? //Curr Pharm Des. 2003;9(1):1-5.
    69. Cario E., Gerken G., Podolsky D.K. "For whom the bell tolls!" -- innate defense mechanisms and survival strategies of the intestinal epithelium against lumenal pathogens //Z Gastroenterol. 2002;40(12):983-90.
    70. Bourlioux P., Koletzko B., Guarner F ., Braesco V. The intestine and its microflora are partners for the protection of the host: report on the Danone Symposium "The Intelligent Intestine," held in Paris, June 14, 2002 //American Journal of Clinical Nutrition 2003; 78 (4): 675-683.
    71. Murillo L.S, Morre S.A, Pena A.S. Toll-like receptors and NOD/CARD proteins: pattern recognition receptors are key elements in the regulation of immune response //Drugs Today (Barc). 2003 ;39(6):415-38;
    72. Doni A., Peri G., Chieppa M. et al. Production of the soluble pattern recognition receptor PTX3 by myeloid, but not plasmacytoid, dendritic cells. //Eur. J. Immunol. 2003; 33(10):2886-2893.
    73. Stein D., Roth S., Vogelsang E., Nusslein-Volhard C. The polarity of the dorsoventral axis in the Drosophila embryo is defined by an extracellular signal // Cell 1991; 65: 725-735.
    74. Aderem A., Ulevitch R.J. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response. //Nature 2000; 406 (6797):782-787.
    75. Imler J.-L., Zheng L. Biology of Toll receptors: lessons from insects and mammals //J. Leukoc. Biol. 2004; 75(1): 18 - 26.
    76. Галактионов В.К. Эволюционная иммунология. М.: «Академкнига» - 2005.
    77. Muzio M., Polentarutti N., Bosisio D. et al. Toll-like receptors: a growing family of immune receptors that are differentially expressed and regulated by different leukocytes // J Leukoc Biol. 2000;67(4):450-6.
    78. Takeuchi O., Hoshino K., Kawai T. Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gram-negative and gram-positive bacterial cell wall components //Immunity 1999; 11:443-451.
    79. Yang R.B., Mark M.R., Gurney A.L., Godowski P.J. Signaling events induced by lipopolysaccharide-activated toll-like receptor 2. //J. Immunol. 1999; 163: 639-643.
    80. Akira S., Hemmi H. Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family. //Immunol Lett. 2003; 85 (2):85-95;
    81. Means TK, Hayashi F, Smith KD The Toll-like receptor 5 stimulus bacterial flagellin induces maturation and chemokine production in human dendritic cells //J. Immunol. 2003; 170(10):5165-5175.
    82. Takeuchi O., Kawai T., Sanjo H. et al. TLR6: A novel member of an expanding toll-like receptor family. //Gene 1999; 231: 59-65.
    83. Bauer S., Wagner H. Bacterial CpG-DNA licenses TLR9. //Curr Top Microbiol Immunol. 2002; 270: 145-154.
    84. Inohara N., Ogura Y., Fontalba A. et al., Host Recognition of Bacterial Muramyl Dipeptide Mediated through NOD2 //J Biol. Chem., 2003; 278 (8): 5509-5512.
    85. Hisamatsu T., Suzuki M., Reinecker H.C. et al. CARD15/NOD2 functions as an antibacterial factor in human intestinal epithelial cells //Gastroenterology 2003;124(4):993-1000.
    86. Takesue Y., Ohge H., Kohyama M. et al. Antiinfective host defense mechanism: toll-like receptors and innate immunity //Nippon Geka Gakkai Zasshi 2003;104(7):494-8
    87. Bakacs T., Mehrishi J., Szabados T. et al. Some aspects of complementarity in the immune system. A bird's eye view. //Int. Arch. Allergy Immunol. 2001;126(1):23-31.
    88. Karlsson H., Hessle C. , Rudin A. Innate Immune Responses of Human Neonatal Cells to Bacteria from the Normal Gastrointestinal Flora //Infection and Immunity 2002; . 70 (12):6688-6696
    89. Takeda K, Akira S. Regulation of innate immune responses by Toll-like receptors. //Jpn. J. Infect. Dis. 2001;54(6):209-219.
    90. Довтенко М,А. Компьютерная лингводидактика. М.: Флинта, 2005- 216 с.
    91. Mayer L. Antigen presentation in the intestine: new rules and regulations //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. , 1998; 274: G7-G9.
    92. Inaba K., Turley S., Iyoda T. et al. The formation of immunogenic major histocompatibility complex class II: peptide ligands in lysosomal compartments of dendritic cells is regulated by inflammatory stimuli. // J. Exp. Med. 2000; 191: 927-936
    93. Turley S.J., Inaba K., Garrett W.S. et al. Transport of peptide-MHC class II complexes in developing dendritic cells.//Science 2000; 288: 522-527.
    94. Coyle AJ, and Gutierrez-Ramos JC. The expanding B7 superfamily: increasing complexity in costimulatory signals regulating T cell function. //Nat Immunol 2001; 2:203-209.
    95. Hutloff A., Dittrich A.M., Beier K.C. et al. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28. Nature 1999; 397: 263-266.
    96. Ибрагим К.Ф. "Устройство и настройка ПК: Пер. с англ. Изд.: Бином. – 2004.
    97. Kadowaki N., Ho S., Antonenko S. et al. Subsets of human dendritic cell precursors express different toll-like receptors and respond to different microbial antigens // J. Exp. Med. 2001; 194: 863-869.
    98. Akira S, Hoshino K, Kaisho T. The role of Toll-like receptors and MyD88 in innate immune responses //J. Endotoxin. Res. 2000; 6 (5): 383-387.
    99. Hiby S. E., Walker J. J., O'Shaughnessy K. M. Combinations of Maternal KIR and Fetal HLA-C Genes Influence the Risk of Preeclampsia and Reproductive Success // J. Exp. Med. 2004; 200(8): 957-965;
    100. P. Parham NK Cells and Trophoblasts: Partners in Pregnancy //J. Exp. Med. 2004; 200(8): 951 – 955.
    101. Andrew D.P., Ruffing N., Kim C.H. et al. C-C chemokine receptor 4 expression defines a major subset of circulating nonintestinal memory T cells of both Th1 and Th2 potential. //J .Immunol. 2001; 166(1):103-111.
    102. Ferguson T.A., Stuart P.M., Herndon J.M., Griffith T.S. Apoptosis, tolerance, and regulatory T cells-old wine, new wineskins.//Immunol Rev. 2003;193:111-123.
    103. Sallusto F., Palermo B., Lenig D. et al. Distinct patterns and kinetics of chemokine production regulate dendritic cell function. //Eur J Immunol 1999; 29: 1617-1625.
    104. McAdam A., Greenwald R.J., Levin M.A. et al. ICOS is critical for CD40-mediated antibody class switching. //Nature 2001; 409: 102-105.
    105. Cella M., Scheidegger D., Palmer-Lehmann K. et al. Ligation of CD40 on dendritic cells triggers production of high levels of interleukin-12 and enhances T cell stimulatory capacity: T-T help via APC activation //J. Exp. Med. 1996; 184: 747-752.
    106. Weinberg A.D., Vella A.T., and Croft M. OX-40: life beyond the effector T cell stage. //Semin Immunol 1998; 10: 471-480.
    107. Weinberg A.D., Vella A.T., and Croft M. OX-40: life beyond the effector T cell stage. //Semin Immunol 1998; 10: 471-480.
    108. Banchereau J., Briere F., Caux C. et al. Immunobiology of dendritic cells. //Annu Rev Immunol 2000; 18: 767-811.
    109. Sieling P. A., Chung W., Duong B. T. et al. Toll-Like Receptor 2 Ligands as Adjuvants for Human Th1 Responses //J. Immunol. 2003; 170(1): 194 – 200.
    110. Jarrossay D, Napolitani G, Colonna M, Sallusto F, Lanzavecchia A: Specialization and complementarity in microbial molecule recognition by human myeloid and plasmacytoid dendritic cells. //Eur. J. Immunol. 2001; 31:3388-3393.
    111. Ahmadzadeh M., Farber D. L. Functional plasticity of an antigen-specific memory CD4 T cell population //Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99 (18): 11802–11807.
    112. Center D.M.,Kornfeld H.,Cruikshank W.W. Interleukin 16 and its function as a CD4 ligand. //Immunol. Today 1996; 17:476
    113. Gaubin M.,Autiero M.,Houlgatte R. et al. Molecular basis of T lymphocyte CD4 antigen functions // Eur. J. Clin. Chem.1996; 34:723
    114. Kisielow P., von Boehmer H. Development and selection of T cells: facts and puzzles. //Adv. Immunol. 1995; 58:87
    115. 4. Mazerolles F.,Auffray C.,Fischer A. Down regulation of T-cell adhesion by CD4. //Hum Immunol 1991; 31:40
    116. Sattentau Q.J.,Weiss R.A. The CD4 antigen: physiological ligand and HIV receptor //Cell. – 1988; 52:631
    117. Konig R., Shen X., Maroto R., Denning T.L. The role of CD4 in regulating homeostasis of T helper cells //Immunol. Res. 2002;25(2):115-130.
    118. Adams B., Nagy N., Paulart F. et al., CD8+ T lymphocytes regulating Th2 pathology escape neonatal tolerization //J. Immunol. 2003;171(10):5071-5076.
    119. Ljunggren H.G., Karre К. In search of the 'missing self: MHC molecules and NK cell recognition. //Immunol Today 1990; 11:237-244
    120. Cooperstock M.S., Zedd A.J. Intestinal flora of infants. /In: Hentges DJ, ed. Human intestinal microflora in health and disease. New York: Academic Press, 1983:79–99.
    121. Beyer K., Castro R., Birnbaum A. et al. Human milk-specific mucosal lymphocytes of the gastrointestinal tract display a TH2 cytokine profile. //J. Allergy. Clin. Immunol. 2002;109(4):707-713.
    122. von Hertzen L C. Asthma and atopy - the price of affluence? Allergy 2004: 59: 124-137
    123. Karlsson H., Hessle C. , Rudin A. Innate Immune Responses of Human Neonatal Cells to Bacteria from the Normal Gastrointestinal Flora //Infection and Immunity 2002; . 70 (12):6688-6696
    124. Brook I, Barett C, Brinkman C, Martin W, Finegold S. Aerobic and anaerobic bacterial flora of the maternal cervix and newborn gastric fluid and conjunctiva: a prospective study. Pediatrics 1979;63:451–5
    125. Weiner HL Induction and mechanism of action of transforming growth factor-beta-secreting Th3 regulatory cells. //Immunol. Rev. 2001;182:207-214
    126. Cooperstock M.S., Zedd A.J. Intestinal flora of infants. /In: Hentges DJ, ed. Human intestinal microflora in health and disease. New York: Academic Press, 1983:79–99.
    127. Isolauri E. Probiotics in human disease //Am. J. Clin. Nutr, 2001; 73 (6): 1142S-1146S.
    128. Vance G.H., Holloway J.A. Early life exposure to dietary and inhalant allergens //Pediatr Allergy Immunol. 2002;13 Suppl 15:14-18.
    129. Athreya BH, Pletcher J, Zulian F, Weiner DB, Williams WV. Subset-specific effects of sex hormones and pituitary gonadotropins on human lymphocyte proliferation in vitro. //Clin Immunol Immunopathol. 1993; 66(3):201-211.
    130. Шакина Л.Д. Сорвачева Т.Н., Юхтина Н.В., Рылеева И.В., Шакин C.А. Становление эндокринной регуляции иммунного гомеостаза у детей и подростков //Вопросы современной педиатрии. – 2005. – Т.4. - №1. – С. 58-61.
    131. Фрейдлин И. С., Тотолян А. А. Клетки иммунной системы. — СПб.: Наука, 2001;390 с. — (Т. 3; Т. 4; Т. 5).
    132. Fishman MA, Perelson AS. Lymphocyte memory and affinity selection. //J. Theor. Biol. 1995; 173(3):241-262.
    133. Utzny C, Burroughs NJ. Long-term stability of diverse immunological memory. //J Theor Biol. 2001; 211(4):393-402.
    134. Pilyugin S, Mittler J, Antia R. Modeling T-cell proliferation: an investigation of the consequences of the Hayflick limit .// J Theor Biol. 1997;186(1):117-129.
    135. Champagne P, Dumont AR, Sekaly RP. Learning to remember: generation and maintenance of T-cell memory. //DNA Cell Biol. 2001;(12):745-760
    136. Arpin Ch., Banchereau J., and Liu Y.-Ju. Memory B Cells Are Biased Towards Terminal Differentiation: A Strategy That May Prevent Repertoire Freezing //J. Exp. Med.- 1997. – Vol. 186, N. 6. – P. 931-940
    137. Stall A.M. and Wells S. M. B-1 cells: unique origins and functions //Sem. Immunol. 1996; 8: 45-49.
    138. Cunningham-Rundles S. Nutrition and the mucosal immune system.// Curr. Opin. Gastroenterol. 2001;17(2):171-176.
    139. Pickering L.K., Granoff D.M., Erickson J.R. et al. Modulation of the immune system by human milk and infant formula containing nucleotides.//Pediatrics. 1998;101(2):242-9
    140. Zheng S.G., Wang J.H., Koss M.N. et al. CD4+ and CD8+ regulatory T cells generated ex vivo with IL-2 and TGF-beta suppress a stimulatory graft-versus-host disease with a lupus-like syndrome.//J. Immunol. 2004;172(3):1531-1539.
    141. Allez M., Brimnes J., Dotan I., Mayer L. Expansion of CD8+ Т cells with regulatory function after interaction with intestinal epithelial cells.//Gastroenterology 2002; 123: 1516-1526.
    142. Kagnoff M.F. Oral tolerance: mechanisms and possible role in inflammatory joint diseases. //Baillieres Clin Rheumatol. 1996;10(1):41-54.
    143. Nagao A. T., D. Nero F.-D., Arslanian C. & Carneiro-Sampaio M. M. S. Elevated Levels and Different Repertoire Profile of Colostral Anti-LPS Antibodies May Have a Significant Role in Compensating Newborn Immunity //Scand. J. Immunol. 2001; 53 (6): 602 -609.
    144. Vassilev T.L., Veleva K.V. Natural polyreactive IgA and IgM autoantibodies in human colostrums //Scand. J. Immunol. 1996;44(5):535-539.
    145. Rueff-Juy D, Faure D, Drapier A-M., Cazenave P.-A. Role of Maternal Ig in the Induction of ?-Specific CD8+ T Cell Tolerance //J.Immunol. 1998; 161: 721-728
    146. Anderson RW. On the maternal transmission of mmunity: a 'molecular attention' hypothesis. //Biosystems. 1995; 34(1-3):87-105.
    147. Stark P.L., Lee A. The microbial ecology of the large bowel of breast-fed and formula-fed infants during the first year of life. //J. Med. Microbiol. 1982;15:189–203
    148. Kalliomaki M., Ouwehand A., Arvilommi H., et al. Transforming growth factor-beta in breast milk: a potential regulator of atopic disease at an early age //J Allergy Clin Immunol. 1999;104(6):1251-1257.
    149. Bottcher M.F., Fredriksson J., Hellquist A., Jenmalm M.C. Effects of breast milk from allergic and non-allergic mothers on mitogen- and allergen-induced cytokine production.//Pediatr Allergy Immunol. 2003;14(1):27-34
    150. Liepke C., Adermann K., Raida K. et al. Human milk provides peptides highly stimulating the growth of bifodobacteria //Eur. J. Biochem 2002; 269 (2): 712 - 718/
    151. Deplancke B., Gaskins H. R. Microbial modulation of innate defense: goblet cells and the intestinal mucus layer //Am J. Clin. Nutr. 2001; . 73 (6): 1131S-1141S.
    152. Patton S. MUC1 and MUC-X, epithelial mucins of breast and milk. //Adv. Exp. Med. Biol. 2001;501:35-45.
    153. Roberfroid M., B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? // Am. J. Clin. Nutr. 2000; 71(6): 1682S-1687S.
    154. Collins M.D., Gibson G.R. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut. //Am. J. Clin. Nutr. 1999;69(suppl):1052S–1057S.
    155. Duggan C., Gannon J., Walker W. A. Protective nutrients and functional foods for the gastrointestinal tract //Am. J. Clin. Nutr.2002; 75 (5): 789-808
    156. Flickinger E. A., Hatch T. F., Wofford R. C. et al. In Vitro Fermentation Properties of Selected Fructooligosaccharide-Containing Vegetables and In Vivo Colonic Microbial Populations Are Affected by the Diets of Healthy Human Infants //J. Nutr. 2002; 132:2188-2194.
    157. Carlsson B., Gothefors L., Ahlstedt S. et al. Studies of Escherichia coli O antigen specific antibodies in human milk, maternal serum and cord blood //Acta Paediatr Scand 1976;65(2):216-224
    158. Bourlioux P., Koletzko B., Guarner F., Braesco V. The intestine and its microflora are partners for the protection of the host: report on the Danone Symposium "The Intelligent Intestine," held in Paris, June 14, 2002 //American Journal of Clinical Nutrition 2003; 78 (4): 675-683.
    159. Mowat AM, Vinney JL. The anatomical basis of intestinal immunity. Immunol Rev 1997;156:145–56
    160. Matsumoto M., Tani H., Ono H. et al. Adhesive property of Bifidobacterium lactis LKM512 and predominant bacteria of intestinal microflora to human intestinal mucin. //Curr Microbiol. 2002;44(3):212-215.
    161. Wold A.E., Adlerberth I. Breast feeding and the intestinal microflora of the infant--implications for protection against infectious diseases //Adv. Exp. Med. Biol. 2000; 478:77-93.
    162. Duffy L.C., Riepenhoff-Talty M., Byers T.E., et al. Modulation of rotavirus enteritis during breast-feeding. Implications on alterations in the intestinal bacterial flora //Am. J. Dis. Child. 1986;140(11):1164-1168.
    163. Mack D. R., Ahrne S, Hyde L. et al. Extracellular MUC3 mucin secretion follows adherence of Lactobacillus strains to intestinal epithelial cells in vitro //Gut 2003;52:827-833.
    164. Linda C. Duffy Interactions Mediating Bacterial Translocation in the Immature Intestine //J. Nutr. 2000;130:432S-436S.
    165. Liu Y.J., Kadowaki N., Rissoan M.C., Sournelis V. T cell activation and polarization by DC1 and DC2. //Curr Top Microbiol Immunol. 2000;251:149 159.
    166. Dunne A, O'Neill LA. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: signal transduction during inflammation and host defense. //Sci STKE. 2003 Feb 25;2003(171):re3.
    167. O'Neill L.A., Dinarello C.A. The IL-1 receptor/toll-like receptor superfamily: crucial receptors for inflammation and host defense //Immunol Today 2000; 21:206-209.
    168. Mino M., Lauwers G.Y. Role of lymphocytic immunophenotyping in the diagnosis of gluten-sensitive enteropathy with preserved villous architecture //Am. J.Surg. Pathol. 2003;27(9):1237-1242.
    169. Beyer K., Castro R., Birnbaum A. et al. Human milk-specific mucosal lymphocytes of the gastrointestinal tract display a TH2 cytokine profile. //J. Allergy. Clin. Immunol. 2002;109(4):707-713
    170. Kalliomaki M., Isolauri E. Role of intestinal flora in the development of allergy // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology: 2003; 3(1) :15-20
    171. Weiner HL Induction and mechanism of action of transforming growth factor-beta-secreting Th3 regulatory cells. //Immunol. Rev. 2001;182:207-214.
    172. de Jong E.C., Vieira P.L., Kalinski P. et al. Microbial compounds selectively induce Thl cell promoting or Th2 cell promoting dendritic cells in vitro with diverse Th cell polarizing signals. //J. Immunol. 2002; 168:1704 1709.
    173. Chrobak P. Control of T cell responses, tolerance and autoimmunity by regulatory T cells: current concepts //Acta Medica (Hradec Kralove). 2003;46(4):131-137.
    174. Trenado A., Fisson F. Ch. S., Yagello M.,et al. Recipient-type specific CD4+CD25+ regulatory T cells favor immune reconstitution and control graft-versus-host disease while maintaining graft-versus-leukemia //JCI 2003; 112: 1688-1696
    175. Labeta M. O., Vidal K., Nores J. E. R., Arias M. Innate Recognition of Bacteria in Human Milk Is Mediated by a Milk-derived Highly Expressed Pattern Recognition Receptor, Soluble CD14 // J. Exp. Med. 2000; 191 (10): 1807-1812.
    176. Vidal K., Labeta M.O., Schiffrin E.J., Donnet-Hughes A. Soluble CD14 in human breast milk and its role in innate immune responses //Acta Odontol. Scand. 2001;59(5):330-334.
    177. Johansson S.G.O., Hourihane J.O'B, Bousquet J. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. //Allergy 2001; 56:813-824.
    178. Nahmias A., Ibegbu C., Lee F., Spira T. The development of the immune system--importance in the ascertainment of immunophenotypic changes in perinatal HIV infection. //Clin. Immunol. Immunopathol. 1994;71(1):2-7.
    179. Varia M., Wilson S., Sarwal S. et al. Investigation of a nosocomial outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Toronto, Canada. //CMAJ. 2003;169(4):285-292.
    180. Luster M.I., Ackermann M.F., Germolec D.R., Rosenthal G.J.. Perturbations of the immune system by xenobiotics //Environ. Health. Perspect. 1989; 81:157-162.
    181. Jobe A. The new BPD: an arrest of lung development. //Pediatr. Res. 1999; 46: 641–643.
    182. Cario E., Podolsky D.K. Differential alteration in intestinal epithelial cell expression of Toll-like receptor 3 (TLR3) and TLR4 in inflammatory bowel disease //Infect. Immun. 2000; 68:7010–7017.
    183. Kuhn L., Meddows-Taylor S., Gray G., Tiemessen C. Human immunodeficiency virus (HIV)-specific cellular immune responses in newborns exposed to HIV in utero //Clin. Infect. Dis. 2002; 34(2):267-276.
    184. Lu H., Huo N., Xu X. et al. The epidemiologic characteristics of patients with severe acute respiratory syndrome (SARS)// Beijing Da Xue Xue Bao. 2003; 35 Suppl:8-11.
    185. From atopic dermatitis to asthma / Bousquet J., Dutau G., Grimfeld A.Pans : Expansion Scientifique Frangaise, 2002.- 164 P.
    186. Chamberlin W., Graham D.Y., Hulten K. et al. Review article: Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis as one cause of Crohn's disease //Aliment. Pharmacol Ther. 2001;15(3):337-346.
    187. Holt PG. Immunoregulation of the allergic reaction in the respiratory tract //Eur Respir. J. - 1996; 22(Suppl.):85s-89s.
    188. Kataki A., Scheid P., Piet M., Tumor infiltrating lymphocytes and macrophages have a potential dual role in lung cancer by supporting both host-defense and tumor progression //J. Lab. Clin. Med.- 2002;140(5):320-328
    189. Gray D.W.R. Type 1 Diabetes: the Facts Fit a Deficient Inhibitory Signal Given by MHC Class II // Diabetes Metab. Res. Rev. – 1999;(15: 29-41.
    190. Messele, A., Fontanet P., Hamann K.. et al. Reduced naive and increased activated CD4 and CD8 cells in healthy adult Ethiopians compared with their Dutch counterparts //Clin. & Exp.l Immunology. - 1999;115 ( 3): 443. .
    191. Douglas S.D., Rudy B., Muenz L.et al., T-lymphocyte subsets in HIV-infected and high-risk HIV-uninfected adolescents: retention of naive T lymphocytes in HIV-infected adolescents. The Adolescent Medicine HIV/AIDS Research Network. //Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2000;154(4):375-380.
    192. Resino G. S., Bellon C. J.M, Navarro C. J. et al T-cell subsets variation during clinical and immunological progression in vertically HIV-infected children Medicina (B Aires). 2001;61(5 Pt 1):557-565.
    193. Michalkiewicz J., Barth C., Chrzanowska H. et al. Abnormalities in the T and NK lymphocyte phenotype in patients with Nijmegen breakage syndrome //Clin. Exp. Immunol. 2003; 134 (3): 482.
    194. Pawlik I., Mackiewicz U., Lacki J.K., et al. The differences in the expression of CD45 isoforms on peripheral blood lymphocytes derived from patients with seasonal or perennial atopic allergy //Tohoku J. Exp. Med. 1997;182(1):1-8.
    195. Bossowski A., Urban M., Stasiak-Barmuta A. Analysis of changes in the percentage of B (CD19) and T (CD3) lymphocytes, subsets CD4, CD8 and their memory (CD45RO), and naive (CD45RA) T cells in children with immune and non-immune thyroid diseases //J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2003; Jan;16(1):63-70
    196. Pawlik I., Mackiewicz U., Lacki J.K., et al. The differences in the expression of CD45 isoforms on peripheral blood lymphocytes derived from patients with seasonal or perennial atopic allergy //Tohoku J. Exp. Med. 1997;182(1):1-8.
    197. Perez-Machado M.A., Ashwood P., Thomson M.A. et al. Reduced transforming growth factor-beta1-producing T cells in the duodenal mucosa of children with food allergy// Eur. J. Immunol. 2003; 33(8):2307-2315.
    198. Warner J.O. How dangerous food allergy in childhood? //Pediatric Allergy and Immunology. – 2002; 13(3: 149 – 150.
    199. Eigenmann P. A. T lymphocytes in food allergy: Overview of intricate network of circulating and organ-resident cells //Pediatric Allergy and Immunology. – 2002;13:( 3)162-171.
    200. Crospo J.F., Rodriguez J. Food allergy in adulthood //Allergy – 2003;( 58): 98-113.
    201. Najera O., Gonzalez C., Toledo G. et al. CD45RA and CD45RO isoforms in infected malnourished and infected well-nourished children. //Clin. Exp. Immunol. 2001; 126(3):461-465.
    202. Duchen K., Yu G., Bjorksten B. Atopic sensitization during the first year of life in relation to long chain polyunsaturated fatty acid levels in human milk //Pediatr Res. 1998; 44(4):478-484.
    203. Jones C.A., Holloway J.A., Popplewell E.J. et al. Reduced soluble CD14 levels in amniotic fluid and breast milk are associated with the subsequent development of atopy, eczema, or both //J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 109(5):858-866.
    204. Laiho K., Lampi A.M., Hamalainen M., et al. Breast milk fatty acids, eicosanoids, and cytokines in mothers with and without allergic disease // //Pediatr. Res. 2003;53(4):642-647.
    205. Kalliomaki M., Isolauri E. Role of intestinal flora in the development of allergy // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology: 2003; 3(1) :15-20.
    206. . Bottcher M.F., Fredriksson J., Hellquist A., Jenmalm M.C. Effects of breast milk from allergic and non-allergic mothers on mitogen- and allergen-induced cytokine production.//Pediatr Allergy Immunol. 2003;14(1):27-34.
    207. Lundequist B., Nord C.E., Winberg J. The composition of the faecal microflora in breastfed and bottle fed infants from birth to eight weeks. //Acta Paediatr. Scand. 1985; 74(1):45-51.
    208. Yoshioka H., Iseki K., Fujita K. Development and differences of intestinal flora in the neonatal period in breast-fed and bottle-fed infants. Pediatrics. 1983;72(3):317-321.
    209. Fanaro S., Chierici R., Guerrini P., Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: composition and development. Acta Paediatr Suppl. 2003; 91(441):48-55.
    210. Gdalevich M., Mimouni D., David M., Mimouni M. Breast-feeding and the onset of atopic dermatitis in childhood: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. //J. Am. Acad. Dermatol. 2001; 45(4): 520-527.
    211. Kulig M., Bergmann R., Klettke U. et al. Multicenter Allergy Study group. Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life. //J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 103:1173-1179
    212. World Allergy Organization Guidelines for Prevention of Allergy and Allergic Asthma / S.G.O. Johansson & T. Haahtela //J. World Allergy Org. 2004; 16:176-185.
    213. Isolauri E., Salminen S., Mattila-Sandholm T. New functional foods in the treatment of food allergy.// Ann Med 1999;31(4):299-302.

Оценка качества

Анкета на сайте Минздрава России

Анкета на нашем сайте

Аудит качества

Противодействие коррупции

Новости

  • 8-е заседание экспертного научного совета - апробация онлайн

       28 ноября 2017 года в 15:30 на базе ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации состоялась онлайн апробация диссертаций в рамках работы Экспертного совета Российской Академии Педиатрии под председательством академиком РАН Л.С. Намазовой-Барановой.

    Были рассмотренны диссертационные работы:

  • Статья про иммунизацию недоношенных детей

       В Медицинской газете №86 от 15 ноября 2017 года была опубликована статья, посвященная иммунизации недоношенных детей, в которой свое мнение на данную тему прокомментировали председатель исполкома Союза педиатров России, президент Европейской педиатрической ассоциации, заместитель директора Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей, академик РАН Лейла Намазова-Баранова и заведующая отделением восстановительного лечения Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей Ирина Давыдова.

  • ХХ КОНГРЕСС ПЕДИАТРОВ РОССИИ с международным участием «АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕДИАТРИИ»

    ХХ КОНГРЕСС ПЕДИАТРОВ РОССИИ
    с международным участием
    «АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕДИАТРИИ»

    16 - 18 февраля 2018 года

    г. Москва, Краснопресненская набережная, 12
    Центр международной торговли


    Уважаемые коллеги!

       Союз педиатров России приглашает Вас принять участие в работе ХХ Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» и проходящих в его рамках VI Всероссийской конференции «Неотложная детская хирургия и травматология», VII Евразийском форуме по редким болезням, VIII Форуме детских медицинских сестер и ХI Международном форуме детских хирургов.

  • III Конференция студентов и молодых ученых «Педиатрические чтения»

       24 ноября 2017 года на базе ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России состоялась III Конференции студентов и молодых ученых «Педиатрические чтения». В рамках конференции 25 ноября 2017 года состоялась «II Олимпиада по педиатрии».

  • Дерматологические чтения в педиатрии
       
    Уважаемые коллеги!

    18 ноября 2017 года состоялась III научно-практическая конференция «Дерматологические чтения в педиатри

Партнеры